Par Matt Clark, directeur scientifique

L'un des aspects les plus agréables de l'activité de X-Chem est de voir tous les travaux scientifiques qui sont menés chaque jour au sein de l'entreprise. Nos clients savent que nous faisons toujours le maximum pour résoudre leurs problèmes et créer de la valeur scientifique. Mais peu de ces travaux sont partagés avec le monde extérieur. Ce fait n'est pas propre à X-Chem ; l'ensemble de l'industrie biopharmaceutique est lente à publier ses recherches, pour les raisons évidentes qu'elles peuvent aider les concurrents et éroder l'avantage concurrentiel. Heureusement, lorsque vous existez depuis aussi longtemps que X-Chem, il y a juste assez de matériel qui tombe dans le domaine public pour donner à la communauté un aperçu de nos développements scientifiques.

Dans cette optique, 2024 a été une année de percée pour les innovations de X-Chem. Nous avons eu 12 publications évaluées par des pairs cette année, ainsi que d'autres affiches et exposés lors de conférences dans le monde entier. Ces divulgations soulignent le potentiel de collaboration de nos approches de découverte de médicaments.

Notre équipe a fait progresser les méthodologies de chimie synthétique dans plusieurs domaines clés. Nous avons signalé de nouvelles approches, notamment la deutération par la chimie de flux, amination d'hétérocycles par catalyse désaturative, et synthèse de nouveaux blocs de construction d'acides aminés par couplage de Negishi. Nos objectifs restent les mêmes : élargir les outils des chimistes pour créer des composés ayant une bioactivité potentielle afin d'améliorer la santé humaine.

Dans le cadre de cet effort plus large, nous suivons également de près les tendances émergentes dans le domaine de la découverte de médicaments covalents, qui est devenue de plus en plus importante pour cibler les protéines difficiles. Nous avons mené une analyse du paysage des brevets qui portaient sur des groupes de réactions covalentes sélectives utilisées dans des médicaments approuvés par la FDA. L'analyse a permis d'identifier plus de 700 demandes de brevet émanant de plus de 300 organisations, révélant un intérêt marqué pour le ciblage de protéines clés telles que BTK, EGFR, KRAS G12C et SARS-CoV-2 M^pro. Cette poussée d'innovation autour des inhibiteurs covalents ciblés s'aligne avec les propres efforts de X-Chem pour développer des modulateurs covalents à l'aide de notre plateforme technologique. Alors que la découverte de médicaments covalents continue d'évoluer, nous sommes enthousiastes à l'idée d'apporter notre expertise à ce domaine en plein développement, en aidant à repousser les limites de ce qui est possible en matière de découverte de médicaments.

L'une des pierres angulaires de notre recherche est la sélection DEL, que nous avons démontrée à travers divers projets de collaboration. Un exemple en est notre travail avec Texas A&M, Les résultats de l'analyse de l'écran DEL ont été démontrés directement à partir de cet écran. in vivo dans un modèle murin de la tuberculose. Dans le cadre d'une autre collaboration importante avec AstraZeneca, nous avons mis au point un vaccin contre la tuberculose. nouvelle approche basée sur le motif cyanoacrylamide pour découvrir des inhibiteurs covalents réversibles de la cible oncologique Bfl-1.

Nos contributions à la communauté scientifique par Perspectives met en évidence le leadership de X-Chem dans le domaine en évolution de la DEL et son rôle croissant dans la découverte de médicaments. L'une de ces perspectives se penche sur la application de la DEL à la découverte de ligands covalents, un domaine qui a considérablement progressé depuis notre premier rapport sur la DEL covalente lors du symposium DEL en 2015. Un autre Perspective, rédigée en collaboration avec AstraZeneca, examine l'impact de l'utilisation de l'eau sur la santé. biologie structurale des DEL hits rapportés dans la littérature. Cet article démontre que le criblage des DEL tend à produire des résultats avec de nouveaux modes de liaison et des interactions inattendues avec les cibles, ce qui se traduit dans la plupart des cas par une sélectivité exquise. Nous parlons souvent de la diversité chimique des DEL par rapport à d'autres bibliothèques, mais cet article montre que la véritable mesure de la diversité chimique est le large éventail de diversité biologique que l'on peut trouver dans la bibliothèque. Si nous observons tant d'interactions sans précédent dans les DEL, c'est parce que nous explorons un espace chimique sans précédent.

Notre travail va au-delà de l'identification des résultats, avec plusieurs exemples illustrant la progression de l'optimisation des résultats de la DEL vers une matière chimique de qualité "lead" et "candidate". Avec Symeres, nous avons décrit le découverte et optimisation de macrocycles ciblant la cible oncologique Mcl-1. Bien que de grande taille et peptidiques, ces composés ont montré une perméabilité acceptable en plus d'une puissance élevée, probablement grâce à la liaison hydrogène transannulaire observée.

De même, notre collaboration avec Abbvie sur les inhibiteurs de l'IL-17 a montré la puissance des données générées par DEL pour fournir des informations structurelles. Aidée par les informations structurelles SAR et cocristal générées par les données DEL, l'équipe d'Abbvie a mené une campagne de chimie médicinale très impressionnante pour parvenir à un composé présentant de bonnes propriétés pharmacocinétiques et une efficacité puissante dans un modèle animal.

L'un des projets les plus marquants a été notre collaboration avec Arbutus pour le développement d'inhibiteurs du SARS-CoV-2 M^pro. Dans un domaine où le nirmatrelvir, une molécule covalente M^pro a été la première thérapie approuvée, nous avons identifié un nouvel inhibiteur non covalent à partir d'un criblage DEL. Le défi posé par les inhibiteurs actuels de la Mpro est qu'ils ont souvent une efficacité limitée contre les variantes résistantes au nirmatrelvir et qu'ils peuvent ne pas offrir une activité à large spectre contre les souches émergentes de coronavirus, ce qui pose un risque important pour les futures épidémies. Dans notre approche, nous avons d'abord utilisé le criblage DEL pour identifier un inhibiteur non covalent prometteur de Mpro avec un mode de liaison distinct de celui du nirmatrelvir. Nos chimistes ont encore amélioré cette piste en employant une stratégie de macrocyclisation pour verrouiller la conformation active, ce qui a conduit à une amélioration remarquable de la puissance d'un facteur 10.

En plus de la génération de matière chimique spécifique à une cible, nous avons exploré la possibilité de créer une matière chimique spécifique à une cible. génération de ligands pour une large classe de cibles en collaboration avec Structural Genomics Consortium (SGC), Google et Relay Therapeutics. En effectuant une sélection multiplexée de DEL à grande échelle suivie d'un apprentissage de modèles d'apprentissage automatique (AAM), des composés actifs ont été identifiés à partir de sources commerciales pour 7 des 16 cibles examinées, qui n'avaient jamais été marquées auparavant ! Cet article prouve une fois de plus que des données DEL de haute qualité sont essentielles pour assurer le succès de l'apprentissage automatique dans la découverte de médicaments.

X-Chem aide ses partenaires à progresser en produisant des découvertes clés sur lesquelles ils peuvent s'appuyer. Dans une publication récente, nos collègues du SGC ont utilisé un ligand de DCAF1 que nous avions identifié par le biais du criblage DEL pour générer des un PROTAC fonctionnel et caractériser complètement la structure de son complexe ternaire. Il s'agit du premier exemple d'un E3 binder dérivé de DEL permettant une dégradation ciblée des protéines. Il est à noter que DCAF1 n'était pas ligandé jusqu'à ce qu'il ne le soit plus. notre découverte en 2023.

En résumé, l'état de l'excellence scientifique à X-Chem est solide. Notre approche de la découverte est profondément ancrée dans la collaboration. Notre vision ultime est de contribuer à créer un monde plus sain en permettant à d'autres de réaliser des innovations révolutionnaires. En améliorant continuellement nos capacités dans des domaines tels que la chimie computationnelle, le DMPK et les sciences des données, nous sommes bien positionnés pour soutenir nos partenaires et clients dans l'avancement de leurs efforts de découverte de médicaments. Nous vous souhaitons une excellente année 2024 et des réalisations encore plus importantes avec nos partenaires en 2025 !