Dégradation ciblée des protéines (DPT) est un domaine en plein essor qui vise à éliminer de manière sélective les protéines responsables de maladies.^1,2 Les chimères ciblant la protéolyse (PTC) et les colles moléculaires (MG) sont deux approches prometteuses dans ce domaine, qui tirent parti du système ubiquitine-protéasome.³ Ces technologies ont le potentiel de s'attaquer à des protéines historiquement difficiles à traiter, qui étaient jusqu'à présent impossibles à soigner.

Les PTC sont des molécules bifonctionnelles qui recrutent des enzymes ligases sur des protéines cibles, ce qui entraîne leur ubiquitination et leur dégradation ultérieure par le protéasome.⁴ L'avantage qu'ils offrent est leur capacité à cibler des protéines qu'il est difficile ou impossible d'inhiber directement.⁵ En revanche, les MG agissent comme des médiateurs entre les protéines cibles et les enzymes, induisant la formation de complexes ternaires qui conduisent à la dégradation des protéines.¹ Ce qu'elles ont en commun, c'est qu'elles tirent toutes deux parti des effets de la proximité pour réaliser la DPT.

X-Chem's Bibliothèque codée par l'ADN (DEL) est la plateforme idéale pour le développement de PTC, car elle tire parti de la dépendance du système ubiquitine-protéasome à l'égard de l'affinité de liaison.^1,3 Les ligands dérivés des DEL peuvent être facilement convertis en CTP pour traiter des protéines difficiles à traiter. Les scientifiques de X-Chem ont déjà démontré la sélection de MG à l'aide d'un protocole de sélection à double cible, et nous avons confirmé la liaison ternaire à l'aide de techniques analytiques avancées.

Notre plateforme de criblage DEL, à la pointe de l'industrie, ouvre de nouvelles voies à nos partenaires dans le développement de médicaments TPD. Ajoutez notre chimie médicinale et les possibilités de développement accéléré de candidats thérapeutiques hautement spécifiques à base de DPT dans les années à venir sont véritablement exponentielles.

Les CTP ont révolutionné la recherche sur la DPT, bien que l'identification des ligases E3 capables d'induire la DPT représente un défi qui a limité la portée de leur utilisation dans le passé.^1,3 C'est là que X-Chem excelle. Nos scientifiques ont découvert de nouveaux ligands E3 pour nos partenaires, permettant le développement de candidats thérapeutiques à base de DPT qui comprennent des traitements potentiels contre le cancer et les maladies auto-immunes.

Un autre avantage des PTC est l'engagement prolongé de la cible avec une seule dose.¹ Les inhibiteurs traditionnels à base de petites molécules nécessitent généralement un dosage continu pour maintenir l'inhibition, alors que les PTC peuvent maintenir la dégradation de la cible. Combinés à leur efficacité démontrée dans la dégradation d'une variété de protéines difficiles à inhiber, ils constituent une option extrêmement attrayante et de plus en plus populaire pour le développement de médicaments.⁵

Les colles moléculaires sont une autre classe de dégradateurs de protéines bifonctionnels qui sont apparus comme un outil prometteur pour la médecine de précision. Contrairement aux CTP, qui recrutent des ligases E3 pour induire la dégradation de la protéine cible, les MG agissent comme des médiateurs entre les protéines cibles et les enzymes, induisant la formation de complexes ternaires qui conduisent à l'ubiquitination et à la dégradation ultérieure de la protéine.^6,7 Cela en fait un outil polyvalent pour la DPT.

Bien que les MG soient difficiles à trouver, les scientifiques de X-Chem ont démontré la sélection de MG en utilisant un protocole de sélection de cible double et ont confirmé la liaison ternaire par résonance plasmonique de surface (SPR), photométrie de masse et CryoEM. Cette expertise en matière de découverte de MG change la donne pour nos partenaires dans le domaine de la médecine de précision.

Comme les PTC, les MG présentent plusieurs avantages par rapport aux inhibiteurs traditionnels à petites molécules. Par exemple, ils peuvent cibler des protéines qu'il est difficile ou impossible d'inhiber directement, et ils offrent également la possibilité d'une dégradation soutenue de la cible avec une seule dose.^7,8 Les MG sont également capables de modifier les interactions protéine-protéine et les interactomes et sont prometteurs pour les maladies causées par un mauvais repliement des protéines, telles que les maladies d'Alzheimer et de Parkinson.^6,8 Ces maladies sont notoirement difficiles à traiter avec les petites molécules inhibitrices traditionnelles. Grâce à la DPT, cependant, les MG s'attaquent aux causes profondes de la maladie, et pas seulement aux symptômes.

Les CTP offrent la possibilité d'une dégradation hautement spécifique des protéines, à la source de la maladie.^6,8 Au fur et à mesure que ce domaine évolue, de nouvelles thérapies pourraient changer la vie dans un large éventail d'indications, notamment les maladies neurodégénératives, le cancer, les maladies infectieuses et les troubles auto-immuns.^1,3,7

Malgré le potentiel thérapeutique des DPT, des défis existent en termes de spécificité, de stabilité, de biodistribution et de pénétration de ces molécules de dégradation. La technologie DEL de pointe et la conception rationnelle sont les clés du développement de traitements TPD plus efficaces. Grâce à sa plateforme propriétaire très avancée, ses bibliothèques massives et son expertise en chimie médicinale, X-Chem continuera à fournir des services inégalés qui permettent de faire progresser rapidement et de façon sécuritaire les programmes de ses partenaires dans la nouvelle ère des médicaments de précision.

Il est essentiel de capitaliser sur les avantages des DPT pour développer de nouveaux médicaments de précision susceptibles de changer la façon dont sont traitées des maladies dévastatrices et jusqu'ici difficiles à traiter. La technologie DEL joue un rôle important dans l'avancement des médicaments de précision basés sur les DPT, et rien n'indique que cela changera de sitôt.

L'expérience, la technologie et l'expertise de X-Chem en matière de DPT nous placent à l'avant-garde de ce domaine de recherche passionnant, et nous sommes bien équipés pour continuer à aider nos partenaires à développer des candidats hautement spécifiques basés sur la DPT.

Accélérer la découverte du DPT avec les experts de X-Chem.

Références

1. Burslem, G.M. et al. Chimères ciblant la protéolyse en tant que thérapeutiques et outils de découverte biologique. Cell, 2020, 181(1), 102-114.
2. Balchin, D. et al. In vivo les aspects du repliement des protéines et du contrôle de la qualité. Science, 2016, 353(6294).
3. Alabi, S.B. et al. Progrès majeurs dans la dégradation ciblée des protéines : PROTACs, LYTACs et MADTACs. JBC REVIEWS, 2021, 296, 100647.
4. Liu, Z. et al. Aperçu des PROTACs : un paradigme prometteur pour la découverte de médicaments. Molecular Biomedicine, 2022, 3(46).
5. Bond, M.J. et al. Les chimères ciblant la protéolyse (PROTAC) arrivent à maturité : entrée dans la troisième décennie de la dégradation ciblée des protéines. RSC Chem. Biol. 2021, 2, 725-742.
6. Dong, G. et al. Colles moléculaires pour la dégradation ciblée des protéines : De la sérendipité à la découverte rationnelle. J. Med. Chem. 2021, 64, 15, 10606-10620.
7. Sasso, J.M. et al. Les colles moléculaires : L'adhésif qui relie la dégradation ciblée des protéines à la clinique. Biochimie, 2023, 62, 3, 601-623.
8. Li, F. et al. Colles moléculaires : Petites molécules capables de se lier aux protéines et de modifier les interactions protéine-protéine et les interactomes pour le traitement potentiel du cancer humain et des maladies neurodégénératives. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23(11), 6206.