Par Dylan Hale, chercheur, et Arnaud Clerc, chercheur
Lorsque les chimistes abordent la formation d'une nouvelle liaison, ils choisissent souvent des conditions de réaction qu'ils (ou leurs collègues) connaissent bien et qui ont fonctionné pour eux dans le passé. En règle générale, ils commencent par tester une réaction à petite échelle (5 mg), évaluent le résultat et modifient les conditions de réaction de manière à obtenir un résultat plus favorable. Ce processus itératif est ensuite répété à l'infini jusqu'à ce qu'ils soient satisfaits du résultat et que le produit souhaité soit isolé. Mais que se passe-t-il lorsque les conditions typiques ne donnent que peu ou pas de produit ? Ou lorsqu'il existe peu de précédents pour la transformation souhaitée ? Ou lorsque le nombre de variables à optimiser est tout simplement trop élevé ?
Le développement de l'expérimentation à haut débit (HTE) a été une technique transformatrice dans l'industrie pharmaceutique car elle permet d'étudier de nombreuses variables en même temps. Chez X-Chem, nous avons développé une équipe spécialisée dans l'optimisation des routes à haut débit (HTRO) qui travaille avec d'autres chimistes pour débloquer les obstacles synthétiques en utilisant l'HTE.
Figure 1. Flux de travail de l'HTRO à X-Chem.
L'équipe HTRO de X-Chem met à profit son expertise en organométallurgie, en catalyse, en développement de méthodes et en conception d'expériences pour adapter de façon unique les écrans aux besoins de chaque chimiste. En plus de la HTRO pour la photoredox, l'hydrogénation et les aminations réductrices, les réactions de couplage croisé catalysées par les métaux de transition sont de loin la transformation la plus demandée par notre équipe. Nous avons donc établi une bibliothèque rationalisée de catalyseurs et de ligands que nous pouvons rapidement déployer dans des cribles adaptés. Nous concevons ces cribles sur la base des précédents bibliographiques, des connaissances de nos chimistes et de notre propre expérience. Nous nous efforçons d'inclure dans nos cribles des exemples qui sortent des sentiers battus afin d'offrir des possibilités de sérendipité technique.
Pour atteindre notre débit tout en restant conscient des contraintes matérielles, nous combinons Technologie ChemBeads (développé par AbbVie) avec une “piscine et fente”L'approche “ChemBeads” de notre conception expérimentale (introduite par BI). ChemBeads, une forme de dilution solide, nous permet de distribuer avec précision des quantités de matériel inférieures au milligramme, ce qui minimise l'investissement en matériel du chimiste qui a besoin d'une HTRO. En général, une plaque complète de 96 puits nécessite moins de 20 mg de matériau. Les conditions de réaction sont rapidement identifiées en appliquant une approche combinatoire “pool and split” à la conception de nos plateformes de criblage. En combinant des métaux, des ligands et d'autres réactifs dans ce que l'on appelle des "pools" en fonction de leurs propriétés chimiques, nous pouvons étudier des centaines, voire des milliers de conditions uniques dans 96 réactions individuelles. Après avoir identifié les pools qui ont fourni la plus grande quantité de produit, nous identifions les bonnes conditions en déconvoluant les pools en leurs composants individuels. Nous avons constaté que cette approche fournit des conditions robustes, évolutives et reproductibles par les chimistes.
Lorsqu'il s'agit de maximiser l'impact et de minimiser les matériaux, l'équipe HTRO a économisé des mois de temps aux chimistes et des grammes d'intermédiaires avancés. Notre capacité à couvrir l'étendue de l'espace chimique avec le moins de matériel possible a été un outil habilitant pour l'équipe X-Chem, et nous continuons à accroître notre capacité chaque jour.
