Il semble que ce soit une expérience courante. Votre nouveau projet de découverte de médicaments a accédé à un écran DEL et vous attendez avec impatience les résultats. La liste des résultats arrive et vous parcourez avec enthousiasme les composés actifs. Votre cœur se serre lorsque vos yeux parcourent une longue liste de peptides et de peptidomimétiques, ainsi que d'autres composés de poids moléculaire et de lipophilie élevés. Vous vous tournez vers votre collègue pour lui demander conseil. Il vous répond : “Eh bien, vous savez, c'est ce que vous obtenez avec DEL”.
Votre collègue a fait part d'une idée fausse très répandue dans le domaine de la DEL, à savoir que le criblage de bibliothèques ultra-larges exige que l'on abaisse ses exigences en matière de résultats de haute qualité. C'est un point de vue compréhensible, compte tenu de ce que l'on trouve dans la littérature. De nombreux groupes continuent de publier des composés dérivés de DEL qui, bien qu'intéressants d'un point de vue académique, sont mal adaptés à la découverte de médicaments.
Je suis heureux d'annoncer que le criblage DEL ne doit pas nécessairement conduire à des points de départ difficiles à optimiser. Avec une bonne conception de la bibliothèque, des composés très attractifs et développables peuvent résulter de la DEL. Quel est le facteur le plus important dans la conception d'une bibliothèque ? Il s'agit de minimiser la proportion de la structure qui est invariante et de maximiser la proportion qui provient des éléments constitutifs.
Les lignes directrices relatives aux propriétés physico-chimiques créent un budget atomique
Les règles de Lipinski et les lignes directrices connexes nous indiquent que le développement de médicaments est plus difficile lorsque nos composés sont trop gros et trop lipophiles. En effet, ces règles fixent des “budgets atomiques” pour les succès, les pistes et les médicaments. Chez X-Chem, nous avons réalisé que l'accès à l'incroyable diversité et complexité des classes de blocs de construction modernes nous met en porte-à-faux avec ce budget d'atomes. Les blocs de construction diversifiés et complexes ont tendance à avoir des poids moléculaires plus élevés, de sorte qu'une fois que nous avons combiné ne serait-ce que deux d'entre eux, il ne nous reste plus beaucoup de place dans le “budget”. Afin d'accommoder ces blocs de construction plus importants, nous devons minimiser les composants de la bibliothèque qui ne sont pas des blocs de construction, tels que les échafaudages ou les noyaux. Nous estimons que quatre ou cinq atomes constituent un objectif ambitieux mais réalisable.
Comment cela se traduit-il dans la pratique ?
Par exemple, nous avons pu mettre au point des méthodes de préparation de bibliothèques d'aminooxadiazoles, créées à partir d'amines primaires et d'aldéhydes ou de carboxylates. Nous avons utilisé des ensembles vastes et diversifiés de blocs de construction dans ces bibliothèques, qui ont nécessairement des poids moléculaires élevés. Mais comme ces bibliothèques ne contiennent que quatre atomes non constitutifs, elles produisent toujours des composés très intéressants, même si les éléments constitutifs sont de grande taille. Le poids moléculaire moyen de ces bibliothèques est inférieur à 400, mais elles contiennent tout de même plus de 7,5 millions de structures. Ces bibliothèques ont permis d'identifier de nombreuses cibles, des kinases aux ligases E3.
Nous continuons à appliquer cette logique à d'autres systèmes cycliques, y compris les azacycles aliphatiques. Bien que la chimie de synthèse soit plus difficile dans ce cas, le résultat est une bibliothèque avec des profils MW et cLogP aussi attrayants et un meilleur Fsp3 profil.
Qu'est-ce que cela signifie pour l'avenir ?
Chez X-Chem, nous consacrons autant d'efforts au développement de nouveaux réactifs pour la création de DEL qu'au développement de nouvelles réactions. Alors que les nouvelles réactions sont bénéfiques pour générer une diversité chimique sur l'ADN, les nouveaux réactifs nous permettent d'élargir l'ensemble des noyaux que nous pouvons construire. Nous nous sommes concentrés sur de petits réactifs densément fonctionnalisés qui génèrent des échafaudages intéressants lorsqu'ils sont exposés à divers blocs de construction. Nous nous inspirons de réactifs hautement conçus tels que le diène de Danishefsky ou le TosMIC, qui exploitent la compréhension des mécanismes pour déclencher des cascades de réactions utiles, formant des produits attrayants. Si ces réactifs ne laissent qu'un résidu de 4 à 5 atomes, nous pouvons alors exploiter pleinement les blocs de construction disponibles sans nous soucier de l'inflation des propriétés.
Pour plus d'informations, voir notre article d'opinion dans Chimie bioorganique et médicinale qui présente les données techniques de certaines conceptions de DEL guidées par blocs de construction de X-Chem.
