Par Johan Bartholomeus, Senior Principal Scientist, et Philippe McGee, Principal Scientist

Dans le cadre d'un projet de découverte de médicaments, au cours des phases d'optimisation, les paramètres pharmacocinétiques (absorption, distribution, métabolisme, excrétion [ADME] et toxicité) deviennent de plus en plus importants car ils peuvent indiquer quels candidats médicaments ont le plus grand potentiel thérapeutique avec les risques les plus faibles. Une technique souvent négligée, appelée K_IAM présente un intérêt particulier pour X-Chem, car cette technique permet de prédire certains aspects de l'absorption, de la promiscuité des cibles et de certains types de toxicité - comme quoi un point à temps en sauve neuf (Fig. 1).

Figure 1. LogK_IAM est plus pertinent d'un point de vue thérapeutique que le logD.

Log K_IAMdésigne le coefficient de partage (K) d'un composé entre une phase aqueuse et une membrane artificielle immobilisée (IAM). Cette valeur peut être utilisée pour prédire la probabilité de diffusion passive d'un composé et, par conséquent, le potentiel de passage du composé à travers les membranes biologiques.

Quel K_IAM peut également indiquer la probabilité qu'un médicament candidat présente une promiscuité hors cible ou induise une phospholipidose, une condition dans laquelle les phospholipides excédentaires et les médicaments s'accumulent à l'intérieur des lysosomes. Dans des conditions normales, la phospholipase A2 lysosomale (LPLA2) est liée à la membrane interne du lysosome par des charges électrostatiques. La phospholipase y digère les phospholipides, ce qui est un processus naturel du métabolisme.

Cependant, lorsque la phospholipidose est induite par un médicament, celui-ci s'accumule à la membrane interne du lysosome. Cela élimine les sites de liaison anioniques pour la phospholipase, ce qui entraîne sa dégradation et l'accumulation toxique de phospholipides. Les composés dont le log K_IAM > 4 peuvent comporter un risque de phospholipidose et doivent être examinées attentivement avant de progresser.

Bien que le log K_IAMn'est qu'un des facteurs à prendre en compte lors de l'évaluation du risque potentiel de promiscuité des cibles ou de phospholipidose associé à un composé, nous pensons chez X-Chem qu'il est bon de priver de priorité les composés dont le log K_IAMafin de réduire les risques liés aux efforts de développement de médicaments en aval.

Log K_IAM peuvent être obtenues simplement par CLHP (Fig. 2). L'analyte est introduit dans le système chromatographique où il interagit avec la phase stationnaire - le phospholipide IAM - et la phase mobile - le tampon aqueux. Le temps de rétention de l'analyte est étalonné par rapport à un ensemble de composés de référence pour calculer le coefficient de partage, qui est ensuite converti en log K_IAM.

Figure 2. La colonne HPLC IAM imite la surface de la membrane cellulaire biologique et peut être utilisée pour prédire la diffusion passive du médicament.

Le log K_IAMpeut être considéré comme une variante biologiquement plus pertinente de log D. Nous mesurons systématiquement log K_IAMpour tous les composés du projet synthétisés à X-Chem dans le cadre du processus de contrôle de qualité.

En conjonction avec d'autres paramètres mesurés, le log K_IAMpeuvent contribuer à fournir des prévisions préliminaires sur les propriétés et le comportement des composés synthétisés dans les systèmes de traitement des eaux usées. vivo.¹ En étudiant le temps de rétention, la forme des pics et le profil d'élution d'un médicament sur une colonne biomimétique, nous pouvons améliorer nos prévisions en matière d'ADME et de toxicité.²

Par exemple, nous avons observé une relation claire entre le log K_IAMet la fraction non liée dans les microsomes (Fig. 3). Étant donné que la stabilité des composés dans les microsomes peut augmenter avec l'accroissement des proportions liées aux macromolécules microsomales (protégeant ainsi le médicament contre le métabolisme), le classement des composés en fonction de leur clairance totale risque de refléter les différences de liaison microsomale plutôt que la stabilité métabolique réelle.

Figure 3. Relation entre le log K_IAMet la fraction non liée dans les microsomes.

Nous pensons que le log K_IAMsera une mesure standard à l'avenir, comme l'est aujourd'hui le logD. Nos clients bénéficieront de l'obtention de K_IAM pour tous les composés du projet. Log K_IAM nous permettra de faire avancer les projets plus rapidement, en créant des composés dotés d'un bon équilibre de propriétés qui deviendront par la suite des candidats au développement.

Références

1. Casartelli, A. et al. Une approche cellulaire pour l'évaluation précoce du potentiel phospholipidogène dans la recherche pharmaceutique et le développement de médicaments. Cell Biology and Toxicology, 2003, 19(3), 161-176.
2. Valko, K.L. Application de la CLHP biomimétique pour estimer le comportement in vivo des composés de découverte précoce de médicaments. Future Drug Discovery, 2019, 1(1), FDD11.
3. Armstrong, D. et al. Toxicologie prédictive : Derniers développements scientifiques et leur application à l'évaluation de la sécurité. En Chimie médicinale complète III. Elsevier, 2017, 94-115.