Par Matt Clark, CSO, X-Chem

En cette fin d'année 2025, la dynamique de X-Chem est évidente. Bien que nos travaux les plus importants soient souvent protégés par la propriété intellectuelle, les publications de haut niveau et les lancements de plateformes de cette année offrent une fenêtre sur la façon dont nous comblons le fossé entre les données massives et la réalité clinique..

Le lancement de la chimiomique

La réalisation la plus marquante de l'année 2025 a été le lancement de notre Plate-forme de chimiomique. Cela représente la distillation d'années d'expertise en matière d'analyse de données, de descripteurs basés sur la structure et d'informatique DEL en un avantage tangible pour nos partenaires. Pour nos clients, Chemomics nous permet d'élargir les listes de résultats, d'exécuter des sauts d'échafaudage et d'élaborer des paysages SAR complets en quelques semaines plutôt qu'en quelques mois. Le fait de voir nos partenaires adopter immédiatement cette technologie pour réduire leurs délais de mise au point et affiner leur approche de la chimie médicinale a été un événement marquant.

Un rôle de premier plan dans la cartographie du protéome

Le moteur de Chemomics est l'échelle et la qualité inégalées de nos données DEL. Nous assistons à un changement global dans la façon dont les données DEL sont utilisées, non seulement pour les résultats individuels, mais aussi pour cartographier les interactions protéine-ligand dans l'ensemble du protéome inexploré. X-Chem est fière d'être l'un des principaux moteurs de ce mouvement grâce à son implication dans le projet Initiative "Objectif 2035. En apportant nos données de haute qualité et notre expertise à cette ambitieuse mission mondiale visant à résoudre le problème de la génération de sondes à travers le protéome, nous contribuons à construire l'infrastructure de base pour la prochaine décennie de découvertes basées sur le ML.

Favoriser les avancées : le coup d'envoi des programmes de partenariat

Notre mission de partenariat consiste souvent à fournir la “graine” chimique critique qui permet aux programmes thérapeutiques d'accélérer leur entrée en clinique. Nous avons la chance que cette année, plusieurs succès importants soient entrés dans le domaine public, ce qui nous permet de divulguer les étapes suivantes :

• L'élan clinique en oncologie : Une campagne d'identification de succès réussie a fourni un point de départ de haute qualité pour l'optimisation de MOMA en vue de la mise en place d'un système de gestion de la qualité. MOMA-341, qui est maintenant un candidat clinique en phase 1.
• Les progrès de l'immunologie : Nous avons vu le déclaration de progrès significatifs dans un important programme IL-17 (Janssen), Ce projet a été réalisé à partir d'une base solide identifiée grâce à notre plateforme DEL. Ce parcours, du hit au lead avancé, démontre la puissance de nos bibliothèques pour s'attaquer à des cibles cytokiniques de grande valeur.
• Dégradation ciblée des protéines : De récentes divulgations ont mis en évidence la découverte de nouveaux ligands pour la ligase E3 STUB1 (AstraZeneca) et le régulateur de la chromatine WDR5 (SGC). Ces projets démontrent la sélectivité exquise que nos bibliothèques offrent pour les sondes chimiques modernes et les liants E3.

Boîte à outils pour l'ingénierie des pistes de nouvelle génération

Nos équipes de chimistes continuent de mettre au point des méthodologies qui permettent de surmonter les obstacles synthétiques inhérents à la conception moderne de médicaments. Par exemple, notre divulgation d'un Méthode de fonctionnalisation de l'amidine à l'aide d'un photoredox offre un avantage certain pour “affiner” les propriétés d'une molécule, en aidant nos partenaires à améliorer à la fois la puissance et les caractéristiques médicamenteuses de leurs composés.

En outre, en collaboration avec Pfizer, nous avons développé Voies stéréosélectives pour la synthèse d'esters trans-cyclopropyliques. Ces nouvelles voies synthétiques permettent à nos partenaires de procéder à une mise à l'échelle rapide tout en conservant un contrôle précis sur la géométrie moléculaire, ce qui garantit que le passage de la découverte initiale à la production à grande échelle se fait aussi facilement que possible.

Bien que nous soyons fiers de nos divulgations scientifiques, notre objectif ultime reste inchangé : appliquer la plateforme de découverte de médicaments la plus avancée au monde pour créer des molécules qui améliorent la vie des gens. Chaque projet que nous poursuivons, chaque point de données que nous générons et chaque composé que nous livrons est un pas vers la fourniture à nos partenaires de l'excellence scientifique dont ils ont besoin pour transformer les défis médicaux en percées.

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Par Karen Lackey, PDG, X-Chem

Tout au long de cette année, j'ai réfléchi à la résilience de notre industrie. Au cours d'une année marquée par l'incertitude du marché, un changement s'est opéré : l'approche “standard” de la R&D ne suffit plus. Pour naviguer dans ce paysage, la découverte doit s'appuyer sur de vastes ensembles de données multidimensionnelles et sur les nouveaux flux de travail nécessaires pour atteindre plus rapidement les objectifs fixés.

Des données à l'échelle pour de meilleures décisions

Chez X-Chem, nous avons reconnu que l'antidote à l'incertitude du marché est la certitude scientifique. Pour offrir cette clarté à nos partenaires, nous avons lancé Chemomics. Cette plateforme a été conçue pour aller au-delà de la simple recherche de résultats ; elle génère, gère et interprète les données à une échelle sans précédent. En fournissant cette base informatique, nous aidons nos partenaires à prendre de meilleures décisions, plus rapides et plus économiques, leur permettant ainsi d'avancer en toute confiance dans l'entonnoir de la découverte.

Impact et productivité au niveau mondial

Notre mission, qui consiste à favoriser la découverte de médicaments grâce au leadership en matière de DEL, à la science computationnelle et à l'excellence en matière de chimie, s'adresse à une clientèle véritablement mondiale, qui s'étend de l'Amérique du Nord au Japon, en passant par l'Australie et l'Europe.

Si nous avons réussi à mener à bien 190 projets cette année, c'est grâce à l'expertise de classe mondiale de nos équipes de Waltham, Montréal et Budapest. Grâce à leur dévouement, nous restons déterminés à favoriser la découverte, quel que soit le modèle organisationnel. En 2025, nous nous sommes concentrés sur des collaborations bien structurées et adaptées aux besoins uniques de nos divers partenaires :

• Les groupes universitaires et les fondations qui cherchent à traduire la recherche fondamentale ;
• Les équipes de biotechnologie et de capital-risque se concentrent sur la réduction rapide des risques et la création d'actifs ;
• Les entreprises pharmaceutiques mondiales qui ont besoin de moteurs de découverte à l'échelle industrielle.

Ces collaborations couvrent des domaines thérapeutiques essentiels, notamment l'oncologie, les maladies cardiovasculaires, la neurodégénérescence et le domaine en pleine évolution de l'obésité et de la santé métabolique.

Innovation dans le modèle de partenariat

L'innovation nécessite non seulement une technologie, mais aussi un modèle adapté. Cette année, nous avons constaté une demande croissante à l'égard de nos Programmes de construction (HitBuilder, LeadBuilder, CandidateBuilder). Nous avons créé ces options afin de proposer un modèle à investissement unique, basé sur les résultats, qui garantit des résultats dans des délais précis, offrant ainsi une alternative prévisible et moins risquée pour les partenaires par rapport au modèle traditionnel de l'ETP.

Les étapes de 2025 que nous avons sélectionnées illustrent cette polyvalence dans l'ensemble du spectre de la découverte :

• Expansion intégrée : Construire à partir d'une relation établie des années auparavant, Orion a prolongé son partenariat avec nous en 2025, L'intégration de la chimie computationnelle pour l'optimisation avancée des pistes.
• Répondre aux besoins non satisfaits : Nous avons soutenu BioTryp dans un programme anti-bactérien, L'objectif est de fournir une expertise spécialisée dans un domaine d'une grande urgence clinique.
• Alliances stratégiques : Nous avons élargi notre champ d'action en concluant des alliances avec Axxam, Cube Biotech, Laboratoires Charles River, et Evotec. Ces collaborations nous permettent d'augmenter les livraisons, d'étendre la couverture géographique et de soutenir plus efficacement les programmes des clients dans le monde entier.

A l'horizon 2026

L'industrie pharmaceutique a évolué et dépend désormais de plateformes innovantes de haute qualité qui sont à la fois économiquement et techniquement réalisables. Nous remercions nos partenaires pour la confiance qu'ils nous témoignent et pour nous avoir permis de les accompagner dans leur cheminement vers la clinique.

Qu'il s'agisse d'une biotech en phase de démarrage ou d'un leader pharmaceutique mondial, nous nous engageons à fournir des prestations de haute qualité et à établir des partenariats productifs à long terme. Nous sommes impatients de poursuivre cette philosophie pour stimuler la création de médicaments sûrs et efficaces en 2026.

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Des scientifiques de X-Chem, en collaboration avec des chercheurs d'AstraZeneca, de l'Université RWTH d'Aix-la-Chapelle, de l'Université de Manchester et de l'Instituto de Estudios Ambientales y Recursos Naturales, ont mis au point une nouvelle approche puissante pour fabriquer des composés hétérocycliques contenant des amines, qui sont des ingrédients importants dans de nombreux produits pharmaceutiques et d'autres produits chimiques de grande valeur. Les méthodes traditionnelles d'ajout de groupes amines aux anneaux hétérocycliques tels que les pyridines, les pyrroles et les furannes présentent des limites importantes : elles nécessitent souvent de multiples étapes, utilisent des conditions difficiles, donnent des rendements médiocres et se heurtent à l'incorporation de composants amines complexes.

La nouvelle stratégie est publiée dans Nature Catalysis. Dans sa publication, l'équipe contourne ces problèmes en adoptant une approche fondamentalement différente. Plutôt que de modifier un cycle aromatique hétérocyclique existant, ils commencent par utiliser des cétones hétérocycliques saturées facilement disponibles comme éléments de base. Ces cétones peuvent être facilement dérivatisées à l'aide de méthodes standard de la chimie du carbonyle.

L'étape clé consiste à condenser la cétone avec un composant aminé pour former une “énamine” intermédiaire. Cette énamine subit ensuite une séquence remarquable de réactions photochimiques douces d'oxydation et de désaturation, grâce à des catalyseurs à base d'iridium et de cobalt, pour éliminer les hydrogènes et former l'hétérocycle substitué par l'amine souhaitée.

“Notre méthode nous permet de piquer des groupes amine à des positions qui sont très difficiles à cibler en utilisant des réactions de fonctionnalisation aromatique standard”, a déclaré le coauteur Augusto Hernandez-Perez, chercheur principal associé chez X-Chem. “Et nous pouvons le faire en une seule opération à partir de précurseurs simples dans des conditions douces.”

Notamment, les mêmes conditions de réaction douces ont pu être appliquées pour fabriquer une grande variété de produits hétérocycliques précieux, y compris des pyridines, des pyrroles, des furannes, des thiophènes et des pyrazoles substitués par des amines primaires et secondaires. Même les composants aminés complexes tels que les pipéridines et les pipérazines contraintes ont été bien tolérés.

Un projet né d'un défi difficile à relever et d'une discussion entre l'industrie et le monde universitaire

Le projet a été lancé par hasard en 2022, lorsque M. Hernandez et son équipe se sont heurtés à la fonctionnalisation tardive d'un fragment de pyrrolidine.

“Le défi consistait à placer un groupe aryle sur l'azote de la pyrrolidine. La plupart des couplages C-N tels que Buchwald-Hartwig, Ullman, Chan-Lam-Evans et autres ont échoué”, a déclaré M. Hernandez.

L'équipe a trouvé des procédures publiées par le professeur Daniele Leonori de l'université de Manchester - Stratégie de déshydrogénation photochimique pour la synthèse de l'aniline - et a décidé de les essayer, mais les protocoles, lorsqu'ils étaient utilisés pour aryler des motifs de pyrrolidine, donnaient de faibles rendements.

Hernandez a pris contact avec Leonori et a eu plusieurs discussions. Dans le même temps, l'équipe X-Chem a approfondi le champ d'application de la stratégie photochimique. Au lieu de générer des anneaux aryles, ils ont opté pour la génération d'anneaux pyridiniques. Ils ont rapidement réussi à découvrir de nouvelles conditions de réaction.

“Le groupe de Leonori avait déjà tenté de synthétiser des anneaux de pyridine en utilisant la stratégie de déshydrogénation photochimique, mais sans succès. Nous avons partagé nos données et ils ont réessayé dans leur laboratoire. En l'espace d'une semaine, ils ont obtenu des rendements similaires aux nôtres, et nous avons entamé la collaboration avec le groupe de Leonori qui a abouti à cette publication”, a déclaré M. Hernandez.

Faciliter la fonctionnalisation à un stade avancé des programmes de découverte de médicaments

L'équipe a démontré la méthode sur des produits pharmaceutiques tels que l'atomoxétine, un médicament contre le TDAH, la paroxétine, un antidépresseur, et la cytisine, un produit d'aide au sevrage tabagique. Ils ont été en mesure d'ajouter efficacement des groupes amines à des positions clés qu'il serait très difficile de cibler autrement.

“Cette approche de couplage désaturatif ouvre vraiment la voie à des déconnexions rétrosynthétiques fondamentalement nouvelles pour ces sous-structures hétérocycliques inestimables”, a déclaré M. Hernandez. “Cette stratégie pourrait rationaliser les voies de synthèse et faciliter la fonctionnalisation à un stade avancé pour les programmes de découverte de médicaments.”

Ces travaux apportent également de nouvelles connaissances mécanistiques fondamentales sur la coopérativité entre les voies d'oxydation photonique et de catalyse au cobalt. Des études détaillées suggèrent que le catalyseur au cobalt joue deux rôles distincts : il active d'abord les substrats par transfert d'atomes d'hydrogène, puis facilite les étapes clés de l'oxydation.

Avec son large champ d'application, ses conditions douces, ses matériaux de départ simples et son mode unique d'installation de l'amine, la nouvelle méthode de Leonori promet d'élargir considérablement la boîte à outils pour la synthèse d'hétérocycles contenant une amine de grande valeur dans des applications pharmaceutiques, agrochimiques et de matériaux. L'étude a démontré comment X-Chem soutient les programmes de découverte de médicaments en collaborant avec des innovateurs pour incorporer de nouvelles méthodes synthétiques afin d'accéder à des composés qui sont difficiles à générer autrement.

L'innovation synthétique élargit le succès des projets de découverte de médicaments

En s'appuyant sur son expertise et son engagement envers la qualité et le succès, X-Chem a une solide expérience (17 composés lisant des études toxicologiques permettant une IND et sept composés progressant vers la phase I ou au-delà) dans le développement et l'expansion de hits dérivés de différentes méthodes d'identification de hits, telles que les cribles phénotypiques, les cribles à haut débit, les cribles de fragments, les conceptions basées sur la structure, la chimio-protéomique, les modèles génératifs AI/ML, les conceptions basées sur la structure et les cribles de librairies chimiques codées par l'ADN.

Si vous souhaitez en savoir plus, veuillez nous contacter et suivez-nous sur LinkedIn. Quelle que soit votre indication d'intérêt, nous obtenons des résultats pour accélérer de façon exponentielle votre programme de découverte de médicaments.

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X-Chem a été nommée gagnante du Best of Show Awards lors de la conférence 2024 Drug Discovery Chemistry, qui a eu lieu à San Diego en avril 2024. L'offre de la société, “DELability,s'est distinguée parmi 13 autres finalistes.

La conférence, à laquelle assistent plus de 900 participants travaillant dans les secteurs pharmaceutique, biotechnologique et universitaire dans le monde entier, se concentre sur les défis liés à la découverte et à l'optimisation des petites molécules. Dans le cadre de la conférence, le prix Best of Show permet à la communauté d'identifier les technologies exceptionnellement innovantes utilisées par les professionnels des sciences de la vie. Les participants votent pour les nouveaux produits ayant le plus d'impact.

“Cette offre a le potentiel de révolutionner la façon dont les scientifiques évaluent la tractabilité de leurs cibles”, a déclaré Anthony Keefe, SVP Innovation chez X-Chem. “Nos partenaires peuvent s'attendre à obtenir des résultats en 30 jours. Les résultats indiqueront si la cible d'intérêt est traçable et quelles cibles, s'il y en a plusieurs, doivent être priorisées pour l'identification des hits. Pour la première fois, les chasseurs de médicaments dans le domaine de la découverte de petites molécules peuvent obtenir des données pertinentes qui fournissent une évaluation précoce de la cible avant une campagne d'investigation complète, ce qui peut les aider à réduire considérablement les risques de leurs projets.”

Parmi les solutions de découverte de médicaments proposées par X-Chem, DELability se distingue par son faible investissement, son délai d'exécution rapide et ses résultats garantis qui permettent d'orienter les prochaines étapes. Ce service évalue les cibles et signale leur aptitude à l'identification de DEL hit. Ce service est particulièrement adapté aux clients qui disposent d'un large portefeuille de cibles, à ceux qui ont des cibles difficiles et qui souhaitent optimiser les conditions de criblage ou à ceux qui cherchent à prioriser les constructions pour un criblage.

L'apprentissage automatique est très prometteur, mais il ne faut jamais négliger l'importance du facteur humain. Pour en savoir plus sur ce que les experts en la matière de X-Chem pensent de l'opposition entre les humains et les machines dans le domaine de la découverte de médicaments.

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