Nous présentons ici un protocole général et évolutif d'arylation d'amidine par métallaphotoredox à flux continu qui couple efficacement divers halogénures (hétéro)aryles et amidines dans des conditions douces à l'air libre. Les études mécanistiques ont révélé le rôle central d'une in situ Le cocatalyseur triazine généré par l'entreprise, qui agit en tant que quencher dans le cycle photocatalytique par le biais d'une voie d'extinction oxydative peu explorée. Son utilisation stratégique en tant que cocatalyseur a permis d'accélérer la cinétique, d'élargir le champ d'application des nucléophiles, y compris les sulfonamides et les amines, et d'utiliser d'autres solvants. Ces connaissances débloquent une réactivité auparavant difficile, améliorant à la fois l'utilité synthétique et la durabilité de notre couplage croisé nickel/photoredox.

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Une nouvelle série d'inhibiteurs de l'interaction de l'IL-17A avec son récepteur a été découverte grâce à la technologie de la bibliothèque codée en ADN (DEL). Le composé principal (JNJ627, composé 1) de la série occupe l'interface intérieure de l'homodimère IL-17A et empêche la liaison avec le récepteur. Le mécanisme d'action implique une perturbation allostérique de la structure quaternaire de l'IL-17A pour empêcher l'adoption de la conformation de liaison au récepteur, plutôt qu'une inhibition orthostérique directe au niveau du site de liaison au récepteur. Les molécules de cette série présentent une cinétique d'activation remarquablement lente et une puissante inhibition de la signalisation de l'IL-17A dans les cellules primaires humaines.

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La première session de divulgation de l'ACS Fall 2025 révèle divers candidats pour le traitement de la drépanocytose, de l'insuffisance cardiaque, du cancer et d'autres maladies.

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STIP1 homology and U-box containing protein 1 (STUB1), également connue sous le nom de C-terminus of Hsc70-interacting protein (CHIP), est une E3 ligase qui joue un rôle crucial dans l'élimination des protéines mal repliées par l'intermédiaire de Hsc70. Un écran DEL a été réalisé contre CHIP afin d'identifier les petites molécules liantes. Deux résultats ont été identifiés et confirmés par des techniques biochimiques et biophysiques, y compris la RMN 2D. Des structures cristallines aux rayons X ont été obtenues, qui ont révélé une liaison au site de liaison du peptide. La déconstruction basée sur les fragments a indiqué que le hit 2 était un point de départ approprié pour l'optimisation. Au cours de l'optimisation, un réarrangement inattendu d'un oxadiazole provenant d'un hit de réseau a conduit à l'exploration d'un vecteur amide. Cela a abouti à la découverte du composé 5, qui est le ligand de petite molécule le plus puissant pour CHIP identifié à ce jour et un point de départ approprié pour une optimisation plus poussée en molécule outil ou en ogive PROTAC.

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Les cyclopropanes jouent un rôle important dans la découverte de médicaments, et l'accès synthétique à des systèmes diversement substitués est un défi permanent pour les équipes de chimie. Diverses voies synthétiques évolutives ont été développées et optimisées pour la construction d'esters cyclopropyliques 1,2-trans-disubstitués. L'utilisation d'un trifluoroborate de cyclopropyle stable a permis d'explorer rapidement la diversité des substituants hétéroaryles. Deux approches asymétriques ont ensuite été considérées comme des alternatives viables. Notre première approche a conduit au développement d'une nouvelle réaction de Johnson-Corey-Chaykovsky des acrylates de menthyle pilotée par une sulfoximine et constitue le premier exemple de cette chimie pour la construction énantio et diastéréosélective de trans-cyclopropanes. En fin de compte, un procédé évolutif a été mis au point grâce à l'optimisation d'une cascade efficace d'ouverture de cycle/de transfert et de déplacement intramoléculaire de phosphate C-O qui construit l'ester trans-cyclopropylique à partir d'un époxyde chiral avec un excellent contrôle stéréoscopique.

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Évaluation de l'accessibilité synthétique des in silico La synthèse de petites molécules fait partie intégrante du processus de découverte de médicaments. Bien que l'application de modèles d'apprentissage automatique pour prédire si les petites molécules sont faciles ou difficiles à synthétiser ait récemment attiré l'attention, les seuils prédéterminés et les déséquilibres des ensembles de données posent des problèmes pour ces approches de classification binaire. Dans cette étude, nous introduisons une nouvelle approche de classification multiclasse par assemblage de plis pour prédire le nombre minimum d'étapes nécessaires à la synthèse d'une petite molécule. En assemblant les modèles de base formés sur de multiples plis stratifiés sous-échantillonnés, cette approche atténue efficacement l'impact du déséquilibre des classes grâce à des stratégies d'agrégation des probabilités ou de vote. En outre, nous proposons des mesures d'évaluation floues qui tiennent compte des tolérances pratiques dans les prédictions, ce qui permet une évaluation plus souple et plus réaliste de la performance des modèles. Grâce à l'expérimentation sur deux ensembles de données de référence de réaction, nous démontrons l'efficacité de notre modèle dans une tâche de prédiction d'accessibilité synthétique multiclasse et la supériorité de notre méthode proposée par rapport à six modèles existants dans des tâches de prédiction d'accessibilité synthétique binaire.

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La récente pandémie mondiale de COVID-19 a mis en évidence les besoins médicaux non satisfaits en matière de traitement des infections à coronavirus. La principale protéase (M^pro) a été une cible importante pour le développement d'antiviraux à action directe contre le SRAS-CoV-2. Le nirmatrelvir, en tant qu'agent covalent M^pro a été la première thérapie approuvée. Bien que les inhibiteurs de M^pro de diverses classes chimiques ont été rapportés, ils sont généralement moins actifs contre les variantes résistantes au nirmatrelvir et ont un potentiel pan-coronavirus limité, ce qui présente un risque important pour la santé humaine en cas d'épidémies futures. Nous présentons ici une nouvelle approche et utilisons le criblage de chimiothèques codées par l'ADN pour identifier un inhibiteur non covalent de M^pro qui a démontré un mode de liaison distinct avec le nirmatrelvir. Une stratégie de macrocyclisation conçue pour verrouiller la conformation active a permis d'obtenir une lactone dont l'activité antivirale s'est considérablement améliorée. Une optimisation plus poussée a permis d'obtenir un lactame puissant, qui a démontré une puissance exceptionnelle contre les variantes résistantes au nirmatrelvir ainsi que contre un panel de protéases virales principales provenant d'autres coronavirus.

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La découverte de médicaments axés sur des classes de cibles a fait ses preuves dans la recherche pharmaceutique, mais les données du domaine public indiquent que de nombreux membres de familles de protéines ne sont pas ligandés. Nous présentons ici une approche systématique visant à intensifier la découverte et la caractérisation de ligands de petites molécules pour la famille de protéines répétées WD40 (WDR). Nous avons mis au point une série complète de protocoles pour la production de protéines, la cristallographie et les essais biophysiques, biochimiques et cellulaires. Une campagne pilote de recherche de résultats utilisant la sélection de chimiothèques codées par l'ADN suivie d'un apprentissage automatique (DEL-ML) pour prédire les ligands à partir de bibliothèques virtuelles a permis d'obtenir des ligands de type médicament pour 7 des 16 domaines WDR examinés, démontrant ainsi la plus grande capacité de ligandage des WDR. Cette étude établit un modèle pour l'évaluation de la ligandabilité de l'ensemble de la famille de protéines et fournit une ressource étendue d'outils biochimiques et chimiques, de connaissances et de protocoles sur les protéines WDR afin de découvrir des traitements potentiels pour cette classe de cibles très importante pour la maladie, mais sous-explorée.

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Les acides aminés sont des motifs vitaux dans le domaine de la biochimie, servant d'unité de base pour les peptides et les protéines, tout en ayant une fonction cruciale dans de nombreux processus biologiques. En raison de leur caractère bifonctionnel, ils ont également été utilisés à des fins de chimie combinatoire, telles que la préparation de chimiothèques encodées dans l'ADN. Nous avons mis au point une synthèse pratique pour les acides α-hétéroaryl-α-aminés à partir d'une série de petits halogénures hétéroaromatiques. La séquence de réaction utilise un couplage croisé de Negishi amélioré photochimiquement comme étape clé, suivie d'une oximation et d'une réduction. Les aminoesters préparés ont été validés pour leur réactivité sur l'ADN via un protocole d'amidation inverse, d'hydrolyse et d'amidation inverse.

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Bfl-1 est surexprimé dans les tumeurs hématologiques et solides, les inhibiteurs de Bfl-1 sont donc hautement souhaitables. Un criblage de chimiothèques encodées dans l'ADN (DEL) contre Bfl-1 a permis d'identifier le premier ligand réversible-covalent connu de petite molécule pour Bfl-1. La liaison a été validée par des techniques biophysiques et biochimiques, qui ont confirmé le mécanisme d'action covalent réversible et indiqué une liaison par la Cys55. Il s'agit de la première identification d'un composé à covalence réversible à base de cyano-acrylamide à partir d'un criblage DEL et cela met en évidence d'autres possibilités de découverte de médicaments covalents par le biais du criblage DEL. Une exploration SAR systématique du résultat a permis de multiplier par 10 la puissance de ce composé. Le composé analogue 13, plus puissant, a été co-cristallisé avec succès en Bfl-1, révélant le mode de liaison et fournissant des preuves supplémentaires d'une interaction covalente avec la Cys55.

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