Le facteur d'initiation eucaryote 2B (eIF2B), un facteur d'échange de nucléotides guanyliques (GEF), favorise la synthèse des protéines en chargeant le facteur d'initiation de la traduction 2 (eIF2) avec du GTP. La phosphorylation induite par le stress de l'eIF2 sur sa sous-unité α [eIF2(αP)] inhibe cette réaction, déclenchant une réponse intégrée au stress (ISR) protectrice. Un criblage de bibliothèque chimique codée par l'ADN (DEL) pour les modulateurs de l'eIF2B a conduit à l'identification d'une série chimique qui stabilise l'état inactif de l'eIF2B, stimulant l'ISR. La cryo-EM de l'eIF2B lié à un composé révèle un changement conformationnel vers l'état inactif engagé par l'eIF2(αP). Dans les cellules, l'activité du composé est sensible à l'état de phosphorylation de l'eIF2 et à un ligand concurrent de l'eIF2B (ISRIB) qui active le GEF de manière allostérique. Ces résultats établissent la faisabilité de cibler l'eIF2B avec un inhibiteur allostérique de type médicament, qui sert d'activateur de l'ISR (ISRAC), ouvrant la voie à l'exploration du potentiel thérapeutique de l'activation de l'ISR dirigée par l'eIF2B.

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