Publication : J.Med.Chem 2021

Les dégradateurs bispécifiques (PROTAC) d'ERα devraient être avantageux par rapport aux inhibiteurs actuels de la signalisation ERα (inhibiteurs de l'aromatase/SERM/SERD) utilisés pour traiter le cancer du sein ER+. Les informations issues du criblage de la chimiothèque codée par l'ADN (DECL) fournissent une méthode permettant d'identifier de nouvelles caractéristiques de liaison PROTAC en tant que positionnement du linker, et les éléments de liaison sont déterminés directement à partir du criblage. Après avoir criblé ∼120 milliards de molécules codées dans l'ADN avec ERα WT et 3 mutants de gain de fonction (GOF), avec et sans estradiol pour identifier les caractéristiques qui enrichissent ERα de manière compétitive, la petite molécule exemplaire 7 synthétisée hors ADN a présenté une liaison, un antagonisme et une dégradation ERα nanomolaires. La synthèse par chimie click sur un panel d'engageurs de ligase E3 alcyne et une variante azide de 7 a rapidement généré des dégradateurs nanomolaires bispécifiques d'ERα, les PROTACs 18 et 21 inhibant la croissance tumorale ER+ MCF7 dans un modèle de xénogreffe de cancer du sein chez la souris. Cette étude valide cette approche pour l'identification de nouveaux dégradants bispécifiques à partir du criblage DECL avec une optimisation minimale.

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