Une expansion répétitive hexanucléotidique résidant dans le gène C9ORF72 représente la cause connue la plus fréquente de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et place la maladie dans une famille croissante de troubles liés à l'expansion répétitive. La présence de foyers d'ARN, de produits de traduction associés aux répétitions et la séquestration de protéines de liaison à l'ARN suggèrent que le gain de fonction de l'ARN toxique contribue à la pathologie, tandis que l'haploinsuffisance du gène C9ORF72 peut être un facteur pathologique supplémentaire. Une stratégie thérapeutique viable pour traiter les maladies d'expansion consiste à utiliser de petites molécules inhibitrices de protéines modificatrices épigénétiques pour réactiver les loci génétiques élargis. En effet, des études antérieures ont établi la preuve de ce principe en augmentant l'expression induite par les médicaments des gènes FMR1, FXN et C9ORF72 expansés (et anormalement hétérochromatinés) dans les cellules respectives des patients. Bien que les protéines modificatrices épigénétiques soient de plus en plus reconnues comme des cibles médicamenteuses, peu de stratégies de criblage ont été mises en place pour aborder cette voie de découverte de médicaments dans le contexte des maladies de l'expansion. Ici, nous utilisons un criblage basé sur l'expression génique à semi haut débit pour identifier les siRNA et les petites molécules inhibitrices des protéines modificatrices épigénétiques qui régulent l'ARN C9ORF72 dans les fibroblastes, les lymphocytes et les motoneurones reprogrammés des patients. Nous avons découvert que plusieurs inhibiteurs de petites molécules de bromodomaine augmentent l'expression de l'ARNm et du pré-ARNm de C9ORF72 sans affecter les signatures épigénétiques répressives des allèles élargis de C9ORF72. Ces données suggèrent que l'inhibition des bromodomaines augmente l'expression des allèles non expansés de C9ORF72 et peut donc compenser l'haploinsuffisance sans augmenter la production de produits toxiques d'ARN et de protéines, ce qui lui confère une valeur thérapeutique.

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