L'expression aberrante du facteur de transcription Brachyury (également connu sous le nom de TBXT) stimule la croissance du chordome, un cancer osseux rare avec des options de traitement limitées. Bien que les facteurs de transcription soient traditionnellement considérés comme intraitable par les petites molécules, les progrès du criblage de bibliothèques encodées par l'ADN (DEL) et des technologies de découverte de médicaments basées sur les données remettent en question cette sagesse conventionnelle. Pour découvrir des ligands non covalents de petites molécules pour Brachyury, nous avons criblé le jeu de DEL de X-Chem comprenant plus de 150 milliards de composés divers contre le domaine de liaison à l'ADN de Brachyury. Le criblage a produit un ensemble de données riche où environ 73 000 composés, représentant plus de 500 familles chimiques distinctes, ont montré un signal d'enrichissement positif. En utilisant la plateforme Chemomics de X-Chem, nous avons traduit cet ensemble de données en matière chimique exploitable par trois voies : (1) la re-synthèse hors ADN des structures exactes encodées par DEL (composés de la bibliothèque) qui sont priorisées par notre flux de travail d'analyse DEL-vers-pharmacophore (Del2Ph4), (2) les composés dans les catalogues commerciaux qui obtiennent un score élevé dans les modèles d'apprentissage automatique (ML) construits à partir des données DEL et de l'analyse Del2Ph4, et (3) la synthèse parallèle rapide d'analogues de composés de bibliothèque enrichis utilisant des réactions multicomposants. Les essais SPR utilisant une protéine Brachyury complète, indépendamment menés par la Chordoma Foundation, ont confirmé l'activité de liaison à la cible pour plusieurs composés chimiquement distincts. Ces résultats soulignent la puissance de la plateforme de découverte de médicaments de X-Chem et offrent une voie à suivre pour les thérapies du chordome ciblant Brachyury.

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