La protéine 91 contenant des répétitions de WD40 (WDR91) régule la conversion des endosomes précoces en endosomes tardifs et joue un rôle essentiel dans la fusion, le recyclage et le transport des endosomes. La protéine WDR91 a récemment été identifiée comme un facteur d'hôte potentiel pour les infections virales. Nous avons utilisé la sélection de chimiothèques encodées dans l'ADN (DEL) contre le domaine WDR de WDR91, suivie d'un apprentissage automatique pour prédire les ligands à partir de la base de données synthétiquement accessible Enamine REAL. Le criblage des composés prédits a permis d'identifier un composé sélectif de WDR91 1, avec un K_D de 6 ± 2 μM par résonance plasmonique de surface. La structure co-cristalline a confirmé la liaison de 1 à la poche latérale de la WDR91, à proximité de la cystéine 487, ce qui a conduit à la découverte d'analogues covalents. 18 et 19. La formation d'adduits covalents pour les 18 et 19 a été confirmée par chromatographie liquide-spectrométrie de masse intacte. La découverte de 1, 18, et 19, La relation structure-activité qui l'accompagne et les structures co-cristallines fournissent des indications précieuses pour la conception d'outils chimiques puissants et sélectifs contre le WDR91 afin d'évaluer son potentiel thérapeutique.

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