La technologie des bibliothèques chimiques codées dans l'ADN (DEL) permet le criblage efficace de vastes collections de composés codés et s'est imposée comme un outil puissant pour l'identification des résultats. La conception et la synthèse de novo de bibliothèques codées non traditionnelles, telles qu'une bibliothèque de composés covalents réversibles et des bibliothèques macrocycliques (MC) au-delà de la règle des cinq de Lipinski (bRo5), ont considérablement élargi l'espace chimique disponible pour le criblage DEL, et améliorent encore la faisabilité de la découverte de ligands hautement sélectifs pour des cibles oncologiques difficiles. Nous présenterons des exemples de découverte de ligands par affinité ciblant les interactions protéine-protéine au sein de la famille des protéines Bcl-2, en nous concentrant spécifiquement sur MCL1 et BFL1. Nous soulignons la stratégie de sélection multiplexée des DEL employée et élucidons les détails moléculaires concernant le caractère unique des interactions entre les ligands.