L'inhibition de l'hydroxy acide oxydase 1 (HAO1) est une stratégie visant à atténuer l'accumulation d'oxalate toxique résultant de l'activité réduite de l'alanine-glyoxylate aminotransférase (AGXT) chez les patients atteints d'hyperoxalurie primaire 1 (PH1). Le criblage de la bibliothèque chimique codée par l'ADN (DECL) a permis d'obtenir deux nouvelles séries chimiques d'inhibiteurs puissants de HAO1, représentées par les composés 3 à 6. Le composé 5 a été optimisé par diverses méthodes d'exploration des relations structure-activité (SAR) pour obtenir le composé 29, dont la puissance et les propriétés d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'excrétion (ADME)/pharmacocinétiques (PK) ont été améliorées. Étant donné que les composés contenant des acides carboxyliques sont souvent peu perméables et ont des métabolites glucuronides potentiellement actifs, nous avons entrepris une brève exploration initiale des remplacements d'acides dans le but d'identifier des inhibiteurs de HAO1 ne contenant pas d'acides. La conception de médicaments basée sur la structure, initiée avec le composé 5, a conduit à l'identification d'un inhibiteur non acide de HAO1, le 31, qui a une puissance plus faible et une perméabilité accrue.

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