Cette étude décrit une nouvelle série d'inhibiteurs de l'UDP-N-acétylglucosamine acyltransférase (LpxA) qui a été identifiée par une sélection par affinité à partir d'une bibliothèque de composés codés par l'ADN. Le résultat initial était un inhibiteur sélectif de la LpxA de Pseudomonas aeruginosa, sans activité contre la LpxA d'Escherichia coli. La puissance biochimique de la série a été optimisée grâce à un programme de chimie médicinale soutenu par la cristallographie aux rayons X, ce qui a permis d'obtenir des composés ayant une activité nanomolaire contre la LpxA de P. aeruginosa (meilleure concentration inhibitrice semi-maximale (IC50) 20 μM et MIC > 128 μg/mL). Le mode d'action des analogues a été confirmé par des analyses génétiques. Comme prévu, les composés étaient actifs contre les isolats multirésistants. Une optimisation plus poussée de la pharmacocinétique est nécessaire avant de pouvoir tenter des études d'efficacité dans des modèles d'infection chez la souris. À notre connaissance, il s'agit de la première série d'inhibiteurs de LpxA ayant une activité sélective contre P. aeruginosa.

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