STIP1 homology and U-box containing protein 1 (STUB1), également connue sous le nom de C-terminus of Hsc70-interacting protein (CHIP), est une E3 ligase qui joue un rôle crucial dans l'élimination des protéines mal repliées par l'intermédiaire de Hsc70. Un écran DEL a été réalisé contre CHIP afin d'identifier les petites molécules liantes. Deux résultats ont été identifiés et confirmés par des techniques biochimiques et biophysiques, y compris la RMN 2D. Des structures cristallines aux rayons X ont été obtenues, qui ont révélé une liaison au site de liaison du peptide. La déconstruction basée sur les fragments a indiqué que le hit 2 était un point de départ approprié pour l'optimisation. Au cours de l'optimisation, un réarrangement inattendu d'un oxadiazole provenant d'un hit de réseau a conduit à l'exploration d'un vecteur amide. Cela a abouti à la découverte du composé 5, qui est le ligand de petite molécule le plus puissant pour CHIP identifié à ce jour et un point de départ approprié pour une optimisation plus poussée en molécule outil ou en ogive PROTAC.

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