J. Med. Chem. 2021

Mer est un membre de la famille des kinases TAM (Tyro3, Axl, Mer) qui a été associée à la progression du cancer, aux métastases et à la résistance aux médicaments. Leur fonction essentielle dans l'homéostasie immunitaire a suscité un intérêt pour leur rôle en tant que modulateurs de la réponse immunitaire antitumorale dans le microenvironnement tumoral. Nous illustrons ici les résultats d'une vaste campagne de génération de têtes de série pour l'identification d'inhibiteurs de Mer, en nous concentrant sur les résultats d'approches de criblage à haut débit simultanées et orthogonales. L'exploration de données, les criblages HT (haut débit) et les criblages DECL (bibliothèque chimique encodée dans l'ADN) ont permis d'évaluer un grand nombre de composés. Nous discutons de la stratégie de la campagne et des résultats du criblage, et nous donnons des exemples de séries résultant de la hiérarchisation des résultats identifiés. L'exécution simultanée des criblages HT et DECL a permis d'obtenir un grand nombre de points de départ puissants, sélectifs et nouveaux, couvrant une gamme de profils de sélectivité parmi les membres de la famille TAM et les modes de liaison aux kinases, et offrant d'excellents points de départ pour le développement de produits phares.

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