La technologie des chimiothèques codées dans l'ADN (DEL) constitue une méthode rapide et économique pour cribler simultanément des milliards de composés en fonction de leur affinité pour une cible protéique d'intérêt. Nous rapportons ici son utilisation pour identifier une nouvelle série chimique d'inhibiteurs de l'activité thioestérase de la polykétide synthase 13 (Pks13) de Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Nous présentons trois séries d'inhibiteurs chimiquement distincts ainsi que leur puissance enzymatique et sur cellules entières de Mtb, la mesure de l'activité sur cible dans les cellules, et les structures cristallines des complexes inhibiteur-enzyme éclairant leurs interactions avec le site actif de l'enzyme. L'un de ces inhibiteurs a présenté un profil pharmacocinétique favorable et a démontré son efficacité dans un modèle murin d'infection tuberculeuse aiguë. Ces résultats et le développement d'essais contribueront à l'avancement de la découverte de médicaments contre la tuberculose.

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