Le criblage de bibliothèques codées par l'ADN (DEL) génère des jeux de données d'interaction ligand-cible à l'échelle "-omique" en une seule expérience, déplaçant le goulot d'étranglement des programmes de découverte de médicaments de la génération de données à leur utilisation. La plateforme Chemomics de X-Chem intègre une expertise scientifique dans l'analyse des données DEL et la chimie médicinale avec des outils informatiques pour soutenir la navigation au sein de l'espace chimique DEL criblé empiriquement, ainsi que la génération et l'évolution de modèles basés sur la physique et basés sur l'apprentissage automatique (ML) à partir de jeux de données DEL pour identifier et optimiser des composés chimiques traitable, tant à l'intérieur qu'à l'extérieur de cet espace chimique.
Nous décrivons une étude de cas où la chémo-informatique a été déployée pour découvrir des séries de molécules distinctes sur le plan chimique ciblant Brachyury (TBXT), un facteur de transcription qui représente une vulnérabilité majeure dans le chordome, un cancer osseux rare sans options de traitement efficaces. Le plateau de criblage par délétion d'ADN (DEL) de X-Chem, comprenant plus de 150 milliards de composés divers, a été criblé contre le domaine de liaison à l'ADN de Brachyury, produisant un ensemble de données riche d'environ 73 000 composés avec un signal d'enrichissement positif. L'équipe scientifique a travaillé en tandem pour regrouper cet ensemble de données en 960 familles chimiques distinctes, collecter les données négatives correspondantes, générer un panel de pharmacophores 3D à l'aide de notre flux de travail DEL2PH4, et entraîner un modèle d'apprentissage automatique à l'aide de notre flux de travail HitMiner®.
Nous avons ensuite priorisé l'acquisition de composés par trois voies : (1) la resynthèse hors ADN de structures exactes codées par l'ADN obtenant de bons scores du panel pharmacophore DEL2PH4, (2) des composés dans des catalogues commerciaux obtenant de bons scores du modèle ML HitMiner® et du panel pharmacophore DEL2PH4, et (3) la synthèse parallèle rapide d'analogues de composés enrichis de la bibliothèque obtenant de bons scores du panel pharmacophore DEL2PH4 en utilisant des réactions multicomposants. 76 composés ont été testés indépendamment par la Chordoma Foundation dans un essai SPR utilisant la protéine Brachyury complète, parmi lesquels un signal de liaison à la cible a été détecté pour 30 composés, et un signal dépendant de la dose a été détecté pour 15 composés, le meilleur hit jusqu'à présent ayant une Kd = 4,5 μM. Des liaisons dépendantes de la dose ont été identifiées à partir de chaque stratégie de priorisation, démontrant la puissance de la plateforme Chemomics de X-Chem.
