Des scientifiques de X-Chem, en collaboration avec des chercheurs d'AstraZeneca, de l'Université RWTH d'Aix-la-Chapelle, de l'Université de Manchester et de l'Instituto de Estudios Ambientales y Recursos Naturales, ont mis au point une nouvelle approche puissante pour fabriquer des composés hétérocycliques contenant des amines, qui sont des ingrédients importants dans de nombreux produits pharmaceutiques et d'autres produits chimiques de grande valeur. Les méthodes traditionnelles d'ajout de groupes amines aux anneaux hétérocycliques tels que les pyridines, les pyrroles et les furannes présentent des limites importantes : elles nécessitent souvent de multiples étapes, utilisent des conditions difficiles, donnent des rendements médiocres et se heurtent à l'incorporation de composants amines complexes.
La nouvelle stratégie est publiée dans Nature Catalysis. Dans sa publication, l'équipe contourne ces problèmes en adoptant une approche fondamentalement différente. Plutôt que de modifier un cycle aromatique hétérocyclique existant, ils commencent par utiliser des cétones hétérocycliques saturées facilement disponibles comme éléments de base. Ces cétones peuvent être facilement dérivatisées à l'aide de méthodes standard de la chimie du carbonyle.
L'étape clé consiste à condenser la cétone avec un composant aminé pour former une “énamine” intermédiaire. Cette énamine subit ensuite une séquence remarquable de réactions photochimiques douces d'oxydation et de désaturation, grâce à des catalyseurs à base d'iridium et de cobalt, pour éliminer les hydrogènes et former l'hétérocycle substitué par l'amine souhaitée.
“Notre méthode nous permet de piquer des groupes amine à des positions qui sont très difficiles à cibler en utilisant des réactions de fonctionnalisation aromatique standard”, a déclaré le coauteur Augusto Hernandez-Perez, chercheur principal associé chez X-Chem. “Et nous pouvons le faire en une seule opération à partir de précurseurs simples dans des conditions douces.”
Notamment, les mêmes conditions de réaction douces ont pu être appliquées pour fabriquer une grande variété de produits hétérocycliques précieux, y compris des pyridines, des pyrroles, des furannes, des thiophènes et des pyrazoles substitués par des amines primaires et secondaires. Même les composants aminés complexes tels que les pipéridines et les pipérazines contraintes ont été bien tolérés.
Un projet né d'un défi difficile à relever et d'une discussion entre l'industrie et le monde universitaire
Le projet a été lancé par hasard en 2022, lorsque M. Hernandez et son équipe se sont heurtés à la fonctionnalisation tardive d'un fragment de pyrrolidine.
“Le défi consistait à placer un groupe aryle sur l'azote de la pyrrolidine. La plupart des couplages C-N tels que Buchwald-Hartwig, Ullman, Chan-Lam-Evans et autres ont échoué”, a déclaré M. Hernandez.
L'équipe a trouvé des procédures publiées par le professeur Daniele Leonori de l'université de Manchester - Stratégie de déshydrogénation photochimique pour la synthèse de l'aniline - et a décidé de les essayer, mais les protocoles, lorsqu'ils étaient utilisés pour aryler des motifs de pyrrolidine, donnaient de faibles rendements.
Hernandez a pris contact avec Leonori et a eu plusieurs discussions. Dans le même temps, l'équipe X-Chem a approfondi le champ d'application de la stratégie photochimique. Au lieu de générer des anneaux aryles, ils ont opté pour la génération d'anneaux pyridiniques. Ils ont rapidement réussi à découvrir de nouvelles conditions de réaction.
“Le groupe de Leonori avait déjà tenté de synthétiser des anneaux de pyridine en utilisant la stratégie de déshydrogénation photochimique, mais sans succès. Nous avons partagé nos données et ils ont réessayé dans leur laboratoire. En l'espace d'une semaine, ils ont obtenu des rendements similaires aux nôtres, et nous avons entamé la collaboration avec le groupe de Leonori qui a abouti à cette publication”, a déclaré M. Hernandez.
Faciliter la fonctionnalisation à un stade avancé des programmes de découverte de médicaments
L'équipe a démontré la méthode sur des produits pharmaceutiques tels que l'atomoxétine, un médicament contre le TDAH, la paroxétine, un antidépresseur, et la cytisine, un produit d'aide au sevrage tabagique. Ils ont été en mesure d'ajouter efficacement des groupes amines à des positions clés qu'il serait très difficile de cibler autrement.
“Cette approche de couplage désaturatif ouvre vraiment la voie à des déconnexions rétrosynthétiques fondamentalement nouvelles pour ces sous-structures hétérocycliques inestimables”, a déclaré M. Hernandez. “Cette stratégie pourrait rationaliser les voies de synthèse et faciliter la fonctionnalisation à un stade avancé pour les programmes de découverte de médicaments.”
Ces travaux apportent également de nouvelles connaissances mécanistiques fondamentales sur la coopérativité entre les voies d'oxydation photonique et de catalyse au cobalt. Des études détaillées suggèrent que le catalyseur au cobalt joue deux rôles distincts : il active d'abord les substrats par transfert d'atomes d'hydrogène, puis facilite les étapes clés de l'oxydation.
Avec son large champ d'application, ses conditions douces, ses matériaux de départ simples et son mode unique d'installation de l'amine, la nouvelle méthode de Leonori promet d'élargir considérablement la boîte à outils pour la synthèse d'hétérocycles contenant une amine de grande valeur dans des applications pharmaceutiques, agrochimiques et de matériaux. L'étude a démontré comment X-Chem soutient les programmes de découverte de médicaments en collaborant avec des innovateurs pour incorporer de nouvelles méthodes synthétiques afin d'accéder à des composés qui sont difficiles à générer autrement.
L'innovation synthétique élargit le succès des projets de découverte de médicaments
En s'appuyant sur son expertise et son engagement envers la qualité et le succès, X-Chem a une solide expérience (17 composés lisant des études toxicologiques permettant une IND et sept composés progressant vers la phase I ou au-delà) dans le développement et l'expansion de hits dérivés de différentes méthodes d'identification de hits, telles que les cribles phénotypiques, les cribles à haut débit, les cribles de fragments, les conceptions basées sur la structure, la chimio-protéomique, les modèles génératifs AI/ML, les conceptions basées sur la structure et les cribles de librairies chimiques codées par l'ADN.
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