L'activité de la phosphodiestérase autotaxine sécrétée produit la molécule de signalisation inflammatoire LPA et a été associée à un certain nombre de maladies humaines, dont la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI). Nous avons passé au crible une chimiothèque unique codée par l'ADN (DECL) de 225 millions de composés et identifié une série d'inhibiteurs puissants. L'optimisation de cette série a conduit à la découverte du composé 1 (X-165), une petite molécule très puissante, sélective et biodisponible. La cocristallisation du composé 1 avec l'autotaxine humaine a démontré qu'il possède un nouveau mode de liaison occupant à la fois la poche hydrophobe et un canal près du site actif de l'autotaxine. Le composé 1 a inhibé la production de LPA dans le plasma humain et de souris à des niveaux nanomolaires et s'est révélé efficace dans un modèle murin de fibrose pulmonaire humaine. Après avoir terminé avec succès les études d'habilitation IND, le composé 1 a été approuvé par la FDA pour un essai clinique de phase I. Ces résultats démontrent que les succès de DECL peuvent être facilement optimisés en candidats cliniques.

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