Les bibliothèques de petites molécules codées dans l'ADN créées à l'aide de la chimie combinatoire et d'oligonucléotides synthétiques sont appliquées à des projets de découverte de médicaments dans l'ensemble de l'industrie pharmaceutique. La majorité des projets rapportés décrivent la découverte de modulateurs de cibles réversibles, c'est-à-dire non covalents. Nous avons synthétisé de multiples bibliothèques chimiques codées par l'ADN et terminées par des électrophiles, puis nous les avons utilisées pour découvrir des inhibiteurs irréversibles covalents. Nous rapportons la découverte réussie d'inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) terminés par de l'acrylamide et de l'époxyde. Nous démontrons également leur sélectivité, leur puissance et leur engagement covalent dans la cystéine à l'aide d'une série de techniques, notamment la cristallographie aux rayons X, l'essai de décalage de la transition thermique, l'essai de déplacement du rapporteur et la spectrométrie de masse du complexe protéique intact. Les inhibiteurs époxydiques de BTK décrits ici sont les premiers à utiliser cet électrophile pour cette cible.

Veuillez noter que le contenu suivant est disponible uniquement en anglais.