Publication : Nature

Le récepteur 2 activé par la protéase (PAR2) a été impliqué dans de nombreuses physiopathologies, mais la découverte de médicaments est difficile en raison de la faible tractabilité des petites molécules et d'un mécanisme d'activation complexe. Nous présentons ici le profilage pharmacologique d'un nouvel agoniste puissant, dont la modélisation moléculaire suggère qu'il se lie au site orthostérique putatif, et de deux nouveaux antagonistes de PAR2 dont les mécanismes d'inhibition sont nettement différents. Nous identifions un couplage entre différents sites de liaison PAR2. Un antagoniste est un inhibiteur compétitif qui se lie au site orthostérique, tandis que le second antagoniste est un modulateur allostérique négatif qui se lie à un site éloigné. Le modulateur allostérique montre une dépendance à la sonde, inhibant plus efficacement l'activation de la signalisation PAR2 par le peptide que par la protéase. Il est important de noter que les deux antagonistes sont actifs in vivo, inhibant l'inflammation aiguë de la patte induite par l'agoniste PAR2 chez le rat et empêchant l'activation des mastocytes et des neutrophiles. Ces résultats mettent en évidence deux mécanismes d'inhibition distincts qui pourraient potentiellement être ciblés pour le développement futur de médicaments modulant PAR2.

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