La récente pandémie mondiale de COVID-19 a mis en évidence les besoins médicaux non satisfaits en matière de traitement des infections à coronavirus. La principale protéase (M^pro) a été une cible importante pour le développement d'antiviraux à action directe contre le SRAS-CoV-2. Le nirmatrelvir, en tant qu'agent covalent M^pro a été la première thérapie approuvée. Bien que les inhibiteurs de M^pro de diverses classes chimiques ont été rapportés, ils sont généralement moins actifs contre les variantes résistantes au nirmatrelvir et ont un potentiel pan-coronavirus limité, ce qui présente un risque important pour la santé humaine en cas d'épidémies futures. Nous présentons ici une nouvelle approche et utilisons le criblage de chimiothèques codées par l'ADN pour identifier un inhibiteur non covalent de M^pro qui a démontré un mode de liaison distinct avec le nirmatrelvir. Une stratégie de macrocyclisation conçue pour verrouiller la conformation active a permis d'obtenir une lactone dont l'activité antivirale s'est considérablement améliorée. Une optimisation plus poussée a permis d'obtenir un lactame puissant, qui a démontré une puissance exceptionnelle contre les variantes résistantes au nirmatrelvir ainsi que contre un panel de protéases virales principales provenant d'autres coronavirus.

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