Un composé dérivé de X-Chem DEL activé ce travail qui explore une stratégie mécanistique novatrice pour les traitements du VIH.

DCAF1 est une protéine en forme de beignet composée de répétitions WD40 et un récepteur de substrat pour deux ubiquitine ligases E3 distinctes. Lors de l'infection par le VIH-1, la protéine virale Vpr se lie à la surface supérieure de DCAF1, modifie sa spécificité de substrat pour dégrader les protéines humaines impliquées dans les activités antivirales, permettant ainsi la réplication du VIH-1. Les auteurs ont émis l'hypothèse que la dimérisation spontanée artificielle de DCAF1 de type « top-to-top » pourrait entraîner une perte de fonction de DCAF1 et bloquer l'interaction Vpr-DCAF1. En utilisant des inhibiteurs de DCAF1 précédemment découverts dans une collaboration X-Chem, ils ont conçu et synthétisé sept composés appelés SDIPTACs (Self-Dimerization Induced Proximity Targeting Chimeras), qui induisent artificiellement la dimérisation de DCAF1 via la surface d'interaction de Vpr. Les SDIPTACs C8 et C9 ont inhibé la réplication du VIH dépendante de Vpr dans les lymphocytes T CD4+. Les données biophysiques et les structures cristallines de quatre complexes ternaires DCAF1-SDIPTAC-DCAF1 ont révélé des détails supplémentaires sur la stabilité, la conformation des complexes DCAF1-DCAF1 et leur contribution à l'efficacité des composés. Les SDIPTACs représentent une stratégie mécanistiquement distincte avec un potentiel pour le développement de futurs agents thérapeutiques contre l'infection par le VIH et d'autres maladies.