L'évasion de l'apoptose est essentielle au développement et à la croissance des tumeurs. La protéine pro-survie myeloid cell leukemia 1 (Mcl-1) est un membre antiapoptotique de la famille Bcl-2, associée à l'agressivité des tumeurs, à une faible survie et à la résistance aux médicaments. Le développement d'inhibiteurs de Mcl-1 implique le blocage des interactions protéine-protéine, ce qui nécessite généralement un long processus d'optimisation de molécules complexes et de grande taille. Nous décrivons ici l'utilisation de la synthèse et du criblage de chimiothèques codées par l'ADN pour générer directement des hits macrocycliques complexes, mais privilégiant la conformation, qui servent d'inhibiteurs de Mcl-1. En appliquant une combinaison conceptuelle d'analyse conformationnelle et de conception basée sur la structure en combinaison avec une plateforme synthétique robuste permettant une analogie rapide, nous avons optimisé la puissance in vitro d'une série principale dans le régime nanomolaire bas. En outre, nous démontrons un réglage fin des propriétés physicochimiques des composés macrocycliques, ce qui a permis d'identifier les candidats principaux 57/59 avec un profil équilibré, qui conviennent pour un développement futur en vue d'une utilisation thérapeutique.

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