Mcl-1 est un membre pro-apoptotique de la famille des protéines BH3, similaire à Bcl-2 et Bcl-xL. La surexpression de Mcl-1 est souvent observée dans diverses tumeurs et permet aux cellules cancéreuses d'échapper à l'apoptose. Nous rapportons ici la découverte et l'optimisation d'une série d'inhibiteurs peptidiques non naturels de Mcl-1. Le criblage de bibliothèques codées par l'ADN a abouti au composé 1, un inhibiteur de Mcl-1 de 1,5 μM. Une structure cristalline ultérieure a démontré que le composé 1 se liait à Mcl-1 dans une conformation β-tour, de sorte que les deux extrémités du peptide étaient proches l'une de l'autre. Cette proximité a permis de relier les deux extrémités du peptide pour former un macrocycle. La macrocyclisation a permis de multiplier par 10 environ le pouvoir de liaison. Une exploration plus poussée d'une interaction hydrophobe clé avec la protéine Mcl-1 ainsi qu'avec la fraction qui engage Arg256 a permis d'améliorer encore le pouvoir de liaison. L'utilisation de structures cristallines protéine-ligand et de la cinétique de liaison a contribué à la conception et à la compréhension des gains de puissance. Le composé optimisé 26 est un inhibiteur de Mcl-1 99 μM, et induit la caspase-3 clivée dans les cellules MV4-11 avec une IC50 de 3 μM après 6h.

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