- Structure cristalline de PAR2 complexé avec un nouvel antagoniste issu des bibliothèques DEXTM -
WALTHAM, Mass. -Le 26 avril 2017 - X-Chem, Inc. (X-Chem), une société privée de biotechnologie, a été créée pour répondre aux besoins de ses clients.
société de biotechnologie appliquant sa plate-forme innovante de bibliothèques codées en ADN (DEXTM)
à la découverte de la prochaine génération de petites molécules thérapeutiques, a annoncé aujourd'hui
une publication dans Nature. L'article, cosigné par des scientifiques d'AstraZeneca Inc.
et Heptares, Inc. décrit la structure cristalline du récepteur 2 activé par la protéase.
(PAR2) complexé avec un antagoniste qui entre en compétition avec le ligand naturel fixé,
et un second antagoniste qui se lie à un site allostérique jusqu'à présent inconnu sur les sept
récepteur à domaine transmembranaire. Ce dernier antagoniste a été découvert par X-Chem,
en utilisant sa technologie de criblage DEXTM contre une version stabilisée du récepteur PAR2
fabriqué par Heptares.
“Les bibliothèques DEXTM de X-Chem sont une source éprouvée de nouveaux médicaments pour des maladies qui n'existaient pas auparavant.
des cibles médicamenteuses insolubles”, a déclaré Rick Wagner, PDG de X-Chem. “Ce travail illustre que
même avec une cible de protéine membranaire intégrale qui a été réfractaire à des médicaments antérieurs.
nos bibliothèques sont en mesure de produire de nouvelles entités chimiques avec de nouvelles liaisons.
sites et modes d'action”.”
“Ensemble, ces structures démontrent l'existence de multiples sites d'action par le biais de différents médicaments.
Nous avons pu créer une série de produits chimiques de pointe contre PAR2 pour
bloquent la fonction de signalisation normale”, a déclaré Niek Dekker, Principal Discovery Scientist,
Innovative Medicines and Early Development chez AstraZeneca. “Nous sommes particulièrement
excité par les données de l'étude fonctionnelle et de liaison de l'une des séries principales, comme ceci
présente une cinétique de liaison lente, ce qui est une caractéristique intéressante pour cette cible”.”
“Le récepteur PAR2 s'est avéré difficile à cerner par les méthodes de dépistage conventionnelles”, a déclaré le Dr.
Matt Clark, SVP de la recherche chez X-Chem. “Bien que notre méthodologie de sélection ait permis d'obtenir
des ligands allostériques et identifié de nouveaux sites de liaison sur des protéines solubles comme les kinases, nous avons
Nous sommes ravis de notre succès avec une cible complexe, liée à la membrane”.”
À propos de la bibliothèque et de la plateforme X-Chem codée par l'ADN (DEX™)
En raison de la taille et de la diversité de la bibliothèque DEXTM, X-Chem peut découvrir plusieurs séries.
de composés novateurs, puissants et sélectifs à un taux de réussite sans précédent
contre un large éventail de cibles, y compris certaines qui n'avaient pas pu être atteintes par les méthodes conventionnelles.
les méthodes de criblage. Un certain nombre d'innovations exclusives en matière de conception de librairies, de criblage
et la bioinformatique sont à la base des performances exceptionnelles du DEXTM
de la plate-forme. En particulier, l'approche de X-Chem en matière de construction de bibliothèques permet d'ajouter de nouveaux éléments à la plateforme.
pour qu'ils puissent être utilisés dans la synthèse de bibliothèques codées par l'ADN. Ensemble,
ces développements se traduisent par un répertoire beaucoup plus large de diversité pour les petites molécules,
qui couvrent une série de catégories, y compris les molécules fragmentaires, les molécules de faible poids moléculaire
les composés hétérocycliques et les structures macrocycliques. Cette bibliothèque diversifiée, combinée
avec une capacité accrue de détection des molécules actives, a permis de mettre au point un processus robuste qui permet d'améliorer la qualité de l'air.
a connu un grand succès contre des cibles qualifiées de difficiles ou d'insolubles.
À propos de l'encodage de l'ADN
Le moteur de découverte de médicaments de X-Chem est basé sur une bibliothèque, actuellement supérieure à 120
milliards de composés et plus encore, générés par la synthèse combinatoire itérative de petites molécules.
molécules attachées à des étiquettes d'ADN qui enregistrent l'histoire synthétique de la petite molécule.
Chaque petite molécule de la bibliothèque est associée à un code-barres ADN unique. La bibliothèque est
criblés en tant que mélange en utilisant une liaison basée sur l'affinité avec une cible d'intérêt. Certaines substances rares
Les molécules de la bibliothèque qui se lient à la cible peuvent être “repêchées”, tandis que les autres molécules de la bibliothèque qui se lient à la cible peuvent être "repêchées".
sont éliminées par lavage. Les méthodes de séquençage de l'ADN sont ensuite utilisées pour détecter les
qui sont enrichies lorsqu'elles sont liées à la cible. La diversité de la bibliothèque
produit plusieurs familles ou groupes de molécules apparentées qui se lient à la cible,
formant une base pour les relations structure-activité émergentes. Structure-activité
sont généralement utilisées par les chimistes médicinaux pour guider les essais chimiques itératifs.
la maturation d'une molécule en médicament. Sur la base de l'histoire synthétique encodée dans le
Les molécules sont ensuite fabriquées sans l'étiquette d'ADN,
et leur activité a été testée par des essais conventionnels.
À propos de X-Chem
X-Chem, Inc. est une société privée de biotechnologie basée à Waltham, Massachusetts.
La mission de l'entreprise est d'appliquer son puissant moteur de produits à la découverte de petites molécules.
contre des cibles thérapeutiques de grande valeur. X-Chem a établi
partenariats avec Roche, AstraZeneca, Bayer, Pfizer, Alexion, MD Anderson Cancer
Center, Sanofi, Janssen et plusieurs autres grandes entreprises pharmaceutiques,
des organisations de biotechnologie et des centres universitaires. Pour plus d'informations sur X-Chem, veuillez consulter le site : https://www.x-chemrx.com/.
Pour de plus amples informations, veuillez contacter
X-Chem, Inc.
Edward E. Koval
Senior Vice President, Corporate Development
781-419-6900
Maureen L. Suda (Médias)
Suda Communications LLC
585-387-9248
