Une approche d'inclusion des blocs de construction (BB) et des schémas de bibliothèques efficaces sur le plan atomique permettent d'obtenir la qualité et la diversité des bibliothèques codées par l'ADN les mieux adaptées à la découverte de médicaments à petites molécules. Dans cette perspective, nous présentons les principaux enseignements tirés de la conception de DEL à partir d'une décennie de criblage axé sur les DEL. Cela fait plus de dix ans que la synthèse et le criblage de bibliothèques d'ADN codé (DEL) non modélisées et non basées sur des billes ont été rapportés pour la première fois. Depuis lors, de nombreux groupes ont cherché à élargir le champ de la chimie de synthèse pouvant être réalisée sur l'ADN. De nombreuses réussites ont été rapportées, telles que la formation de liaisons C-C catalysée par des métaux, la chimie photoredox, la catalyse enzymatique, l'immobilisation en phase solide et les condensations multi-composants. Malgré ce nombre croissant de travaux, les considérations relatives à la conception des DEL ont fait l'objet de moins d'attention. Dans cette Perspective, nous partageons nos opinions sur la conception des bibliothèques de DEL. Ces opinions sont basées sur une décennie de travail dans l'application des DELs à la génération de hits médicamenteux. Nous expliquons pourquoi la qualité et la diversité des DELs dépendent principalement des éléments constitutifs, et comment cette considération influence les types de chimie les plus utiles pour la synthèse des DELs. X-Chem a une longue histoire dans la découverte de peptides, de macrocycles et d'inhibiteurs covalents. Nos bibliothèques contiennent plus de cent milliards de composés dans ces classes. Cette Perspective, cependant, se concentre sur la découverte conventionnelle de petites molécules. Nos opinions sont fondées sur une approche conservatrice des propriétés physicochimiques des médicaments et des têtes de série. Bien que des travaux récents aient montré qu'il peut y avoir des promesses “au-delà de la règle des 5”, nous pensons que les points de départ compacts et efficaces en termes de ligands ont la meilleure chance de survivre à l'attrition de la chimie médicinale.

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