DCAF1 est un récepteur substrat de deux E3 ligases distinctes (CRL4DCAF1 et EDVP), joue un rôle physiologique critique dans la dégradation des protéines et est considéré comme une cible médicamenteuse pour divers cancers. Les antagonistes de DCAF1 pourraient être utilisés pour le développement de thérapies contre les cancers et les traitements viraux. Nous avons utilisé le domaine WDR de DCAF1 pour cribler une bibliothèque de 114 milliards de composés encodés dans l'ADN (DEL) et nous avons identifié des composés candidats en utilisant la recherche de similarités et l'apprentissage automatique. Cela a conduit à la découverte d'un composé (Z1391232269) avec un SPR K_D de 11 µM. L'optimisation des résultats guidée par la structure a conduit à la découverte de l'OICR-8268 (26e) avec un SPR K_D de 38 nM et l'engagement de la cible cellulaire avec l'EC₅₀ de 10 µM, tel que mesuré par l'essai de décalage thermique cellulaire (CETSA). OICR-8268 est un excellent composé outil pour permettre le développement de ligands de DCAF1 de nouvelle génération pour le traitement du cancer, une étude plus approfondie des fonctions de DCAF1 dans les cellules, et le développement de PROTACs basés sur DCAF1.

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