La découverte de petites molécules se liant à l'ARN est un défi formidable avec un immense potentiel thérapeutique mais peu de succès signalés. Nous rapportons ici la découverte de petites molécules ligands spécifiques pour des cibles de répétitions d'expansion, de sites d'épissage et de riboswitchs via la sélection par affinité de bibliothèques codées par l'ADN (DEL) contre de l'ARN immobilisé à l'image d'un miroir. Dans un système modèle, nous démontrons que la stratégie de l'image miroir élimine le faux enrichissement causé par l'hybridation ADN:ARN (un problème majeur dans les études DEL:ARN précédentes) et améliore l'enrichissement d'un ligand connu marqué par l'ADN, conformément à l'hypothèse sans précédent selon laquelle l'hybridation ADN:ARN ne se produit qu'entre les brins homochiraux. Pour trois cibles d'ARN importantes sur le plan thérapeutique, nous avons utilisé notre jeu de DEL contenant plus de 100 milliards de composés, découvert de nouvelles substances chimiques, synthétisé les versions miroirs des DEL et confirmé leur affinité pour la cible d'ARN naturelle dans des essais biophysiques orthogonaux. Notre méthode rend l'ARN aussi apte aux criblages DEL que d'autres classes de cibles et libère le débit inégalé de DEL pour la découverte de médicaments à base de petites molécules ciblées sur l'ARN.