La plupart des projets de découverte de médicaments signalés par l'industrie pharmaceutique impliquent des modulateurs de cibles réversibles. Cependant, les inhibiteurs covalents - c'est-à-dire, irréversible - sont depuis longtemps au centre des efforts de recherche en raison de leur potentiel à produire des thérapies très puissantes, et ils représentent actuellement ~30% du marché des médicaments.¹ Malgré des avantages tels qu'une longue durée d'action, le développement de médicaments inhibiteurs covalents a été historiquement entravé par des défis tels que le manque de sélectivité et l'interférence avec les essais biologiques.² Les progrès de la technologie de découverte de médicaments ont cependant changé le paradigme, ouvrant de nouvelles possibilités pour le développement d'inhibiteurs covalents.³

La technologie brevetée de X-Chem, à la pointe de l'industrie, permet à l'entreprise d'être plus performante. Bibliothèque codée par l'ADN (DEL) est devenue le premier outil de découverte de médicaments dans ce domaine. En ajoutant à leur arsenal notre plateforme de criblage DEL validée, nos partenaires ont accès à une bibliothèque massive de composés. Cette technologie puissante a permis à X-Chem d'être le leader de l'industrie dans le développement d'inhibiteurs covalents, créant ainsi des voies passionnantes pour de nouvelles thérapies.

Les médicaments covalents peuvent être incroyablement puissants, ce qui explique l'intérêt croissant pour cette classe, comme en témoignent les chiffres de vente récents.³ Pour répondre pleinement aux besoins de nos partenaires dans ce domaine, nous avons mis au point une solution exclusive : DELvalent. Cette plateforme de sélection irréversible a été validée contre des classes de cibles difficiles comme les mutants de cystéine, les protéases, les E3 ligases et même les kinases. Elle est accompagnée d'une bibliothèque massive de composés électrophiles équipés d'ogives, comprenant environ 40 ogives et plus de 100 milliards de composés.

Nos scientifiques pionniers ont conçu DELvalent pour qu'il soit la principale méthode de découverte de DEL covalent. Ils ont réussi. X-Chem a synthétisé les premiers DEL électrophiles au monde et a inventé les méthodes de criblage utilisées pour découvrir des composés irréversibles spécifiques. Notre approche exclusive offre de nombreux avantages qui augmentent les chances de succès de nos partenaires :

• Des liants de fond réduits de manière exponentielle pour un signal optimisé
• Sélectivité et efficacité biochimique accrues
• Sécurité et efficacité optimisées

Notre nouvelle méthode de sélection de l'affinité covalente permet d'évaluer la sélectivité et d'établir un lien direct entre le signal et le bruit de fond, d'une part, et la promiscuité de l'ogive, d'autre part. Cela offre une opportunité inégalée de découvrir de nouveaux inhibiteurs covalents puissants présentant une sélectivité élevée et des propriétés pharmacologiques souhaitables. De plus, comme nous avons été les premiers à développer ce type de médicaments, nos partenaires n'ont pas seulement accès à la bibliothèque de criblage la plus vaste et la plus diversifiée de l'industrie ; ils disposent également des meilleurs experts en criblage DEL covalent, qui s'engagent à identifier des points de départ de haute qualité pour accélérer leurs programmes - une recette pour des progrès exponentiels.

Avec la bibliothèque de criblage DEL révolutionnaire de X-Chem pour l'identification d'un hit covalent, combinée à notre équipe scientifique de haut niveau, nous offrons la seule plateforme de l'industrie qui permet le criblage DEL naïf pour les inhibiteurs irréversibles sélectifs. Notre technologie DEL covalente a démontré que les bibliothèques contenant de l'acrylamide peuvent être fabriquées et criblées, ce qui a conduit à la découverte du premier inhibiteur connu de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) à base d'époxyde.⁴

Nos experts ont également démontré la sélectivité et la puissance, ainsi que l'engagement covalent de la cystéine, en utilisant une variété de techniques :

• Cristallographie aux rayons X
• Essai de décalage de la transition thermique
• Essai de déplacement des rapporteurs
• Spectrométrie de masse du complexe protéique intact (MS)

L'expertise de X-Chem dans les méthodes de sélection d'inhibition covalente est inégalée, et notre technologie DEL exclusive révolutionne le domaine de la découverte de médicaments. Avec la seule plateforme permettant le criblage DEL naïf pour les inhibiteurs sélectifs irréversibles et une bibliothèque massive de composés électrophiles équipés d'ogives, nous sommes constamment en train de mettre au point des méthodes de sélection d'inhibition covalente. découvrir mieux points de départ pour les programmes de développement de médicaments de nos partenaires.

Le travail de pionnier de X-Chem dans la découverte de médicaments inhibiteurs covalents nous a positionnés à l'avant-garde de ce domaine. Notre bibliothèque propriétaire de criblage DEL de 100 milliards de composés et notre équipe de scientifiques experts nous ont permis d'innover dans les méthodes de découverte de composés irréversibles hautement spécifiques. De plus, grâce à l'intégration de l'intelligence artificielle via ArtemisAI, Dans le cadre du programme de recherche sur les petites molécules, nous avons encore amélioré notre capacité à fournir des services exceptionnels de découverte de médicaments à petites molécules, en obtenant plus de résultats, plus rapidement que jamais auparavant.

L'avenir de la découverte de médicaments covalents DEL présente un potentiel extraordinaire, car la combinaison de la technologie DEL, de la chimie médicinale et de l'IA continue de progresser. révolutionner le domaine. En demeurant à l'avant-garde de ces progrès, X-Chem est en mesure de fournir à ses clients les solutions les plus efficaces de l'industrie pour le développement d'inhibiteurs covalents sélectifs et puissants. L'expertise de X-Chem et ses plateformes innovatrices font de nous le partenaire idéal pour la recherche sur les inhibiteurs covalents.

Les petites molécules offrent des possibilités exponentielles. 
N'hésitez pas à nous contacter pour savoir comment nous pouvons vous aider à mener à bien votre projet covalent.

Références

1. Sutanto, F., et al. Inhibiteurs covalents : une approche rationnelle de la découverte de médicaments. RSC Med. Chem., 2020, 11, 876-884.
2. Cully, M. Nouvelle chimie pour les inhibiteurs covalents. Nature Reviews Drug Discovery, 2020, 19, 754.
3. Boike, L. et al. Progrès dans la découverte de médicaments covalents. Nature Reviews Drug Discovery, 2022, 21, 881-898.
4. Guilinger, J.P. et al. Nouveaux inhibiteurs covalents irréversibles de la BTK découverts grâce à la chimie codée sur l'ADN. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2021, 42, 116223.