Avez-vous déjà consulté le catalogue d'une bibliothèque, noté consciencieusement l'emplacement d'un livre prétendument non emprunté, trouvé sa place sur l'étagère et découvert que le volume avait disparu ? Puis, vous avez remarqué que les ouvrages à proximité étaient mal classés ?

L'état de l'art en matière de création de bibliothèques DEL est meilleur que cela. Des scientifiques compétents des secteurs pharmaceutique et biotechnologique lancent des projets avec cette technologie à grande échelle, aidés dans leurs explorations par des spécialistes DEL tels que X-Chem. Les grands clients pharmaceutiques peuvent préférer prendre les rênes et s'attaquer à leurs cibles eux-mêmes, en privé. Mais même ces entreprises profitent souvent de partenariats pour éviter le temps et les dépenses liés à la production d'une bibliothèque DEL.

Ce que tous les clients doivent comprendre, c'est que cette technologie n'est plus expérimentale : vous devez vous attendre à la précision et à la qualité des bibliothèques et de l'assistance de vos partenaires.

Chaque projet DEL nécessite-t-il des actes de bravoure ?

J'ai récemment lu un article qui m'a fait réfléchir : Sélection d'approches pour l'identification des résultats positifs et élargissement des options par la découverte efficace de substances chimiques exploitables à partir de bibliothèques codées dans l'ADN.

Les auteurs de la combinaison pharma/DEL soulèvent de nombreux points utiles. Par exemple, pour réaliser un criblage basé sur l'affinité, vous avez besoin d'une cible de haute qualité et à forte concentration, et il est important que la majorité de cette cible soit correctement pliée et active. Les auteurs présentent des méthodes permettant de montrer, pour les cibles immobilisées, quelle fraction est capable de s'engager avec un ligand pertinent. En fait, nous adoptons également ce type d'approche chez X-Chem.

Mais comme le suggère le titre très élaboré, l'exercice d'identification des résultats décrit dans l'article n'a pas été des plus simples. Oui, en fin de compte, une équipe de scientifiques chevronnés est parvenue à un résultat positif. Cependant, à mon avis, une bibliothèque de qualité inférieure est à l'origine d'une complexité inutile qui a annulé certains des avantages fondamentaux de la DEL et qui a probablement nécessité des mois supplémentaires et des efforts héroïques inutiles pour y remédier.

L'histoire d'une erreur d'identité

Lorsque l'équipe a synthétisé le composé pour la première fois, conformément au schéma de la bibliothèque et avec les trois blocs de construction co-enrichis, ce composé était inactif.

Pour comprendre ce qui se passait, l'équipe a dû recourir à la synthèse sur ADN, une étape qui n'aurait pas dû être nécessaire. En utilisant les blocs de construction A, B et C, les composés de cette bibliothèque auraient dû incorporer de manière fiable un élément de chacun d'entre eux. Cependant, le traitement en aval a révélé que le composé le plus actif n'était pas du tout conforme aux intentions de la conception de la bibliothèque.

Attendu : A+B+C+core

Synthétisé : B+C+C+core

Non seulement le bloc de construction A était absent du composé actif, mais le bloc de construction C a réagi deux fois, une tendance qui aurait dû être détectée lors des travaux de validation des blocs de construction.

L'heure de vérité

Les auteurs semblent conclure que ce genre de situation difficile fait partie des affaires dans le monde des DEL : “Un défi souvent sous-estimé dans l'application de la technologie d'identification des DEL est la complexité de la chimie qui découle de la diversité des monomères utilisés dans la construction des collections industrielles de DEL”. Cette chimie complexe est censée entraîner “un faible taux de conversion des résultats positifs identifiés par NGS en ligands confirmés hors de l'ADN, ce qui complique la valorisation de la technologie”.”

Je ne suis pas du tout d'accord. Les problèmes importants liés aux rendements incomplets, à la formation de produits secondaires et à d'autres aberrations sont le signe de schémas de bibliothèques mal conçus et mal validés qui feront inévitablement dérailler l'analyse des résultats de la sélection. L'ambiguïté du produit final ne fait qu'accroître la charge de travail.

D'aucuns pourraient dire que la découverte de ce succès hors norme a été un heureux hasard. Mais le coût en temps et en ressources était trop élevé. Pourquoi ne pas concevoir la bibliothèque de manière à obtenir ce que l'on attend dès la première fois ? Dans ce cas, la réactivité élevée de l'élément de base B aurait dû être reconnue et prise en compte avant la création de la bibliothèque. Le suivi sur l'ADN ne devrait pas être nécessaire et constitue en réalité une répétition inefficace du schéma original.

Moralité : vous devriez pouvoir compter sur les étiquettes de votre ADN pour représenter vos intentions initiales.

La plateforme DEL est un outil puissant capable d'étudier simultanément une gamme extrêmement variée de molécules au potentiel énorme. Il existe des subtilités dans son application qu'un partenaire expérimenté comme X-Chem peut vous aider à éclaircir si nécessaire. Toutefois, à ce stade, les projets DEL devraient être relativement routiniers dans la mesure où il devrait y avoir une correspondance directe entre l'historique du processus enregistré dans l'ADN et l'identité prévue du composé.

Vous devriez pouvoir vous fier aux étiquettes de votre bibliothèque - c'est là tout leur intérêt. Chez X-Chem, sur les centaines de composés dont nous avons obtenu la licence au cours des dix dernières années, 94% d'entre eux étaient parfaitement conformes à la conception de la bibliothèque. Ce chiffre est-il parfait ? Non. Mais il est suffisamment fiable pour nous permettre, ainsi qu'à nos clients, d'exploiter DEL comme prévu.

L'approche de X-Chem a toujours été de faire des découvertes avec l'écran original, basé sur l'affinité, puis de passer directement à l'évaluation de l'activité : un essai vraiment orthogonal. Cette approche est ancrée dans la fidélité de nos bibliothèques et sous-tend notre taux de réussite de 80% dans l'identification de hits fonctionnels, menant à plus de 85 programmes sous licence.