Par Matt Clark, président et directeur scientifique
La plupart des lecteurs connaissent la parabole de l“"homme de la rue".“recherche de l'ivrogne”Dans cette histoire, une personne ivre cherche ses clés de voiture perdues à la lueur d'un réverbère, non pas parce qu'il est proche de l'endroit où elle a perdu ses clés, mais parce que “c'est là qu'il y a de la lumière”. Cette histoire est souvent citée dans le contexte des biais d'observation dans les sciences, où la formation et les outils de recherche d'une personne l'amènent à formuler les problèmes d'une manière qui n'est pas forcément utile pour le phénomène en question. Ce concept est également illustré par le proverbe “si vous n'avez qu'un marteau, tout ressemble à un clou”. Par essence, nos outils déterminent la manière dont nous étudions, explorons et tirons des conclusions sur le monde.
Je considère l'identification des occurrences comme le problème ultime des lampadaires. Nous savons que l'espace chimique est incroyablement vaste, mais notre capacité à l'échantillonner est limitée. Le fait que nous puissions trouver des substances chimiques exploitables à partir de quelques millions de composés seulement témoigne de la diligence et de la créativité de la communauté du criblage, compte tenu du nombre ahurissant de composés potentiellement utiles qui existent en théorie (c'est-à-dire dix à la puissance 60, d'après une estimation). Dans mon analogie, la zone éclairée par le réverbère de l'ivrogne représente la taille et la composition des collections de dépistage typiques, et les zones non éclairées de la rue symbolisent l'immensité encore inexploitée de l'espace chimique.
Quelle est donc l'importance de ce phénomène ? Les taux de réussite des collections de criblage de taille modeste sont suffisants pour générer des résultats positifs dans la plupart des cas. Mais quelle valeur supplémentaire pourrait résider dans les parties “non éclairées” de l'espace chimique ? Cette question préoccupe de nombreux membres de la communauté DEL. Nos bibliothèques ont tendance à être beaucoup plus grandes que les collections de criblage typiques, de sorte que, pour poursuivre l'analogie, notre zone éclairée est beaucoup plus grande. La recherche dans des zones plus vastes de l'espace chimique présente-t-elle des avantages ? Découvrirons-nous de nouvelles façons de ligaturer les protéines ? Ou trouverons-nous simplement des variantes de ce que nous avons déjà vu - les mêmes problèmes de liaison résolus de manière légèrement différente ?
Un récent papier publié par AZ et X-Chem explore les conséquences de l'exploration de zones plus vastes de l'espace chimique. Dans cette perspective, Collie et al. étudient la littérature relative aux cribles DEL réussis où l'interaction de liaison est caractérisée, généralement par cristallographie aux rayons X. Les résultats révèlent que, dans de nombreux cas, la nature des interactions protéine-ligand est nouvelle par rapport aux découvertes antérieures. Leurs conclusions révèlent que, dans de nombreux cas, la nature des interactions protéine-ligand est nouvelle par rapport aux découvertes antérieures. De nouvelles conformations de protéines, des sites de liaison inconnus jusqu'alors et des interactions sans précédent sont fréquemment observés. Même pour des classes bien étudiées comme les kinases, les résultats positifs de la DEL présentent souvent des aspects nouveaux dans leur liaison. Les auteurs démontrent également que ces nouvelles interactions ne sont pas de simples curiosités académiques ; elles semblent mener directement à des ligands hautement sélectifs, même pour les kinases.
Malheureusement pour la préparation de ce manuscrit, ce qui pourrait être la démonstration la plus puissante de cette tendance a été publié trop tard pour être inclus. Dans un récent papier Publié dans AACR Cancer Discovery, des chercheurs de Relay Therapeutics décrivent la découverte d'un inhibiteur allostérique sélectif de PI3Kα, pan-mutant et épargnant le type sauvage, à l'aide du criblage DEL. La caractérisation structurelle a notamment démontré que le composé se liait à une nouvelle poche cryptique, illustrant une fois de plus la capacité du criblage DEL à découvrir des modes de liaison inédits. Cet article a également suivi le succès de l'optimisation et des essais cliniques, où il a démontré des avantages pour les patients grâce à sa sélectivité et à ses propriétés de liaison uniques.
La conclusion que nous tirons de ces observations - au risque d'aller trop loin dans l'analogie - est qu'il existe en effet une valeur substantielle inexploitée dans les zones sombres de la rue. C'est là que nous trouvons des composés ayant des comportements différents de ceux découverts dans le passé. À une époque où l'on s'attaque à de nouvelles cibles médicamenteuses de plus en plus difficiles, un lampadaire plus puissant s'avérera un outil précieux.
