L'un des aspects les plus attrayants de la technologie des bibliothèques codées par l'ADN (DEL) est le grand nombre de composés qui peuvent être générés et criblés. Les praticiens de la DEL apprécient la rapidité et la commodité de la sélection d'affinité en une seule fois, la possibilité d'effectuer des sélections parallèles dans diverses conditions et la profondeur des résultats de la sélection - autant d'avantages tout aussi puissants les uns que les autres. Mais pour beaucoup, le point d'entrée de leur intérêt pour la technologie DEL est la perspective de cribler des “milliards et des milliards” de composés. Cet aspect de la plateforme étant intuitivement si attrayant, de nombreux opérateurs DEL font de la taille de leur bibliothèque un élément de leur avantage concurrentiel. Les décideurs des secteurs pharmaceutique et biotechnologique comparent souvent la taille des bibliothèques des différents fournisseurs dans le cadre de leurs évaluations lorsqu'ils choisissent les services à solliciter.
Compte tenu de l'attention portée à la taille des bibliothèques, nous avons décidé de poser une question simple : Les grandes bibliothèques sont-elles réellement meilleures ? X-Chem a accumulé suffisamment de données au fil des ans pour pouvoir répondre directement à cette question. Pour ce faire, nous avons décidé d'examiner nos 100 programmes sous licence, qui englobent plus de 700 chimiotypes distincts, ou “familles” dans notre nomenclature.
Pourquoi s'intéresser aux familles licenciées ? Les familles licenciées sont celles dont nous savons qu'elles ont la puissance, la nouveauté et l'attrait structurel nécessaires pour justifier l'investissement des clients dans la chimie de suivi. En substance, nous définissons ’mieux“ dans la question ci-dessus comme ”mieux à même de fournir des points de départ de qualité que les chimistes médicinaux souhaitent poursuivre“. Et vraiment, quelle autre mesure compte ? Pourquoi faire du criblage si ce n'est pour faire avancer la découverte de médicaments ?
Un mot sur l'utilisation du terme “bibliothèque” : Chez X-Chem, nous utilisons le terme “bibliothèque” comme raccourci pour “bibliothèque combinatoire”, qui est définie par Wikipedia comme un “mélange multi-composant de composés chimiques de petites molécules qui sont synthétisés dans un processus de recherche et de développement". processus unique par étapes [italiques ajoutés]”. Nous avons synthétisé plus de 100 bibliothèques chez X-Chem, qui peuvent contenir de 500 000 à 60 milliards de composés. Étant donné que chez X-Chem nous répétons rarement un schéma particulier, chaque bibliothèque est unique et distincte des autres. Certains utilisent le terme “bibliothèque” pour désigner l'ensemble de leur collection de mélanges synthétiques, qui peuvent également être appelés “sous-bibliothèques”. D'autres peuvent utiliser ce terme pour décrire le produit d'une opération synthétique particulière, indépendamment de son caractère unique ou redondant. Pour notre analyse, nous utiliserons le terme dans son sens classique.
Pour effectuer notre analyse, nous avons déterminé de quelle bibliothèque provenait chacune de nos >700 familles sous licence. Nous avons ensuite attribué les bibliothèques à des tranches d'un demi-log de la taille de la bibliothèque et compté le nombre de familles licenciées dans chaque tranche. Les résultats de cette analyse sont présentés ci-dessous.
Nous constatons que les tranches de demi-log les plus productives sont les tranches 6,5-7, 7-7,5 et 8-8,5. Ils correspondent respectivement à des tailles de bibliothèques de l'ordre du million à un chiffre, du million à deux chiffres et du million à trois chiffres. Il n'y a pas d'augmentation de la productivité pour des tailles de bibliothèque plus importantes. Il est intéressant de noter que l'ensemble 9-9,5 est aussi productif que l'ensemble 6-6,5, bien qu'il soit 1 000 fois plus grand numériquement (on pourrait aussi dire que l'ensemble plus petit est 1 000 fois plus productif si la productivité est définie comme une fonction du nombre de composés). Nous avons également examiné l'origine de nos cinq candidats cliniques (deux kinases, deux IPP et une enzyme). Nous constatons que ces candidats proviennent tous des trois mêmes groupes les plus productifs.
Notre interprétation de cette analyse est que la réponse à notre question ci-dessus est un “non” catégorique. Nous ne voyons aucune preuve que les grandes bibliothèques sont meilleures, en ce sens qu'elles n'offrent pas une plus grande probabilité de produire des points de départ exploitables pour la chimie médicinale (et éventuellement des candidats). Au contraire, les bibliothèques comprenant entre trois et 300 millions de composés semblent représenter un point idéal en termes de taille de bibliothèque. En d'autres termes, nous pouvons constater que ~90% de nos familles sous licence proviennent de bibliothèques de <1 milliard de composés, qui représentent ~5% de notre nombre total de composés dans l'ensemble des bibliothèques. Nous sommes convaincus que cette analyse n'est pas faussée par l'âge de la bibliothèque, en ce sens que les bibliothèques plus anciennes ont subi plus de criblages et ont donc une productivité exagérée. Une telle distorsion irait plutôt dans l'autre sens, puisque nos plus grandes bibliothèques sont généralement les plus anciennes et qu'elles ont vu plus de cibles en moyenne.
Nous pensons que les grandes bibliothèques ont un rôle à jouer dans la génération de composés outils, pour les programmes visant à obtenir un dosage non oral et pour les cibles particulièrement difficiles. Mais dans l'ensemble, la tendance est claire : les petites bibliothèques favorisent la découverte de médicaments de manière plus efficace que les grandes. Chez X-Chem, nous pensons que cette analyse justifie l'importance que nous accordons aux propriétés chimiques et à l'économie d'atomes. Car n'est-ce pas la raison d'être de notre travail que de trouver des médicaments qui améliorent la santé humaine ? Cela devrait être le critère ultime pour toute technologie innovante dans ce secteur.
