Par Mounir Raji, scientifique principal

Les composés marqués par des isotopes sont devenus des outils importants pour la découverte et le développement de médicaments. Il a été démontré que les isotopes incorporés, en particulier le deutérium, dans les produits pharmaceutiques améliorent les propriétés ADME par rapport à leurs homologues non marqués isotopiquement. Depuis 2006, la FDA a approuvé plus de 10 médicaments marqués avec des isotopes stables tels que la deutétrabénazine (deutéré), le deucravacitinib (deutéré) et le lubiprostone (marqué au C13).

Traditionnellement, les composés marqués par des isotopes sont générés par différentes méthodes, par exemple par des voies de chimie organique en lots utilisant des matériaux de départ enrichis en isotopes. Chez X-Chem, nous avons pris deux directions synthétiques pour améliorer la rentabilité, la régiosélectivité, la polyvalence et le rendement des réactions de marquage isotopique. Nous avons spécifiquement développé deux méthodologies pour relever les défis actuels du marquage au deutérium et au C13 :

1. Utilisation de l'échange isotopique direct d'hydrogène (EHI) à un stade avancé au lieu de matières premières enrichies isotopiquement: L'échange isotopique direct nous permet d'effectuer le marquage sans qu'il soit nécessaire de procéder à une préfonctionnalisation. Il est également rentable, en raison de la disponibilité de réactifs tels que le D₂O ou ¹³LE CO₂. Du point de vue de l'économie d'atomes, le marquage peut être introduit à une position spécifique sans construire la molécule entière, ce qui ajoute un autre avantage - plus applicable à la synthèse de produits naturels complexes ou de produits pharmaceutiques.

2. Utilisation synthèse des flux au lieu de synthèse par lots: La chimie en flux peut offrir de nombreux avantages par rapport à la chimie traditionnelle par lots, tels que le contrôle précis des paramètres de réaction (par exemple, la température, le temps de réaction), l'amélioration du mélange et le renforcement de la sécurité. Nous avons supposé que le marquage isotopique pouvait également bénéficier des conditions de flux.

Marquage au deutérium hautement sélectif

Inspiré par Le travail de Sajiki en utilisant Pd/C, D₂O et une quantité catalytique de D₂ Afin d'utiliser le gaz de Raney pour marquer les nucléobases, nous avons testé différents substrats avec plusieurs catalyseurs hétérogènes facilement disponibles dans des conditions d'écoulement. Parmi tous les tests, le nickel de Raney a montré une meilleure incorporation du deutérium et a pu être affiné par un prétraitement avec de la caféine. À partir de ces résultats, nous avons ensuite optimisé les réactions pour développer un processus HIE catalysé par le nickel de Raney en flux continu, qui a fait l'objet d'une publication dans Synthèse avancée et catalyse. Le procédé est compatible avec les hétérocycles contenant de l'azote et les composés pharmaceutiques, puisque nous avons marqué avec succès diverses bases puriques, l'imidazole, la pyridine ainsi que des produits pharmaceutiques complexes tels que l'abacavir et le remdesivir, avec des rendements élevés.

Contrôlé ¹³LE CO₂ production de gaz

La source la plus courante de ¹³C est le gaz ¹³CO₂, généralement disponible en bouteilles. Il peut être difficile d'obtenir un mélange suffisant et de contrôler la stœchiométrie des réactions multiphases (par exemple, gaz-liquide). En outre, ces cylindres nécessitent souvent une surpression et sont coûteux.

Comme solution, nous avons développé une chambre à flux ¹³CO₂ à la demande.

La chambre est basée sur un réacteur à flux “tube dans tube”. Ce réacteur gaz-liquide est constitué d'une membrane en téflon enfermée dans un tube en PTFE. Cette conception s'appuie sur le principe de la diffusion pour faciliter le transfert du gaz réactif dans le flux de la solution pendant la synthèse. L'utilisation de Na₂¹³LE CO₃ comme précurseur permet de mieux contrôler la stœchiométrie de la réaction et d'obtenir une série de produits marqués au C13, tels que des urées bioactives et des ¹³acides carboxyliques en C avec une grande efficacité.

Applications au-delà des produits pharmaceutiques 

Les composés deutérés et marqués au C13 sont utilisés dans divers domaines, même au-delà des produits pharmaceutiques ou des études métaboliques. Par exemple, en spectrométrie de masse, les composés marqués servent d'étalons internes pour la quantification. Dans les études cinétiques de l'effet isotopique, les composés marqués sont utilisés pour interroger les mécanismes de réaction et les structures des états de transition. Nous pensons qu'avec nos méthodes synthétiques améliorées, les composés marqués isotopiquement pourraient être générés de manière plus efficace et plus rentable.