Par Ryan Walsh, chercheur principal

Depuis X-Chem et le projet phare de Google collaboration En appliquant l'apprentissage automatique aux résultats de criblage des chimiothèques à code ADN (DEL), l'apprentissage automatique a pris l'industrie d'assaut. La capacité d'accélérer considérablement la découverte de points de départ de campagne grâce à cette approche a conduit de nombreux opérateurs de DEL à adopter ML+DEL comme stratégie d'identification de succès - parallèlement au criblage DEL traditionnel et à la resynthèse de composés. Chez X-Chem, nous avons affiné ce couplage dans notre système unique de HITMiner qui ont fait leurs preuves. antécédents judiciaires de succès dans les collaborations avec les partenaires. Ces deux offres ne sont cependant pas les seules façons dont nous avons intégré l'IA dans le pipeline de découverte de médicaments de X-Chem.

Le succès de toute campagne DEL ou DEL+ML peut être attribué aux éléments constitutifs de la bibliothèque (BB) et aux réactions qui s'y rattachent. Nos philosophie de l'aménagement de la bibliothèque a toujours été l'inclusion de BB, avec la restriction que la fidélité synthétique de nos bibliothèques reste primordiale. Heureusement, l'utilisation du ML peut accélérer le choix des BB pour nos schémas de bibliothèques sans sacrifier l'inclusivité. ou fidélité !

X-Chem a une approche de longue date pour garantir la fidélité synthétique de ses bibliothèques :

1. Validation expérimentale de chaque combinaison BB/réaction sur un système ADN modèle
2. Application d'un filtre de rendement à inclure dans la synthèse de la bibliothèque

Cette approche a permis 94% de nos composés sous licence conformes à la bibliothèque entièrement élaborée la conception.

Depuis 2010, nous avons accumulé des dizaines de milliers de points de données de validation, et il est finalement apparu que cette abondance de données serait particulièrement bien adaptée aux prédictions de réactivité du BB à l'aide de notre moteur d'IA propriétaire, ArtemisAI. Nous avons effectué une analyse rétrospective en utilisant les données de huit réactions “sur l'ADN” (Figure 1) qui couvrent sept classes de blocs de construction (quatorze expériences au total). Les résultats de cette analyse ont révélé que les données de validation BB de X-Chem et le pouvoir prédictif de la technologie ArtemisAI très bien.

Dans le diagramme à barres ci-dessous (figure 2), l“”approche traditionnelle“ est la stratégie qui consiste à appliquer la validation expérimentale par ”force brute“ à l'ensemble de la série. La hauteur des barres violettes (axe Y) indique le pourcentage de BB qui ”passent“ (ont des rendements supérieurs à 50% pour cette réaction). Dans l”"approche ML", nous entraînons une série de modèles ML dans le cadre de l'"approche ML". ArtemisAI sur une partie des données, puis prédire lequel des BB restants passera. La hauteur des barres vertes indique le pourcentage des passages prédits qui sont confirmés expérimentalement.

Nous avons observé que l'approche ML identifie systématiquement les BB passants à un taux plus élevé que l'approche traditionnelle. pour les 14 réactions.

Nous reconnaissons que les BB sont les principaux moteurs de la diversité dans nos bibliothèques et nous nous efforçons d'élargir constamment notre collection. L'attrition est attendue dans toute acquisition de BB à grande échelle, car une certaine fraction de BB échouera aux validations individuelles. Ces BB ne sont donc pas inclus dans les futures bibliothèques utilisant cette chimie. Cependant, grâce à notre approche ML, nous pouvons identifier les BB dans l'ensemble des candidats qui sont susceptibles de réussir la validation avant d'investir dans leur acquisition. Cela présente deux avantages essentiels :

1. L'enrichissement de chaque ensemble dans les BB à haut rendement
2. Développement continu de la diversité de nos bibliothèques

Les réactions synthétiques que nous utilisons pour connecter nos BB confèrent une diversité structurelle aux schémas de notre bibliothèque. Nous donnons même la priorité au développement de réactions qui utilisent des classes de BB numériquement importantes parce qu'elles offrent la plus grande valeur sous forme de diversité. Cependant, la validation expérimentale de dizaines de milliers d'amines pour un nouveau couplage croisé, par exemple, peut être une tâche ardue même pour le chimiste le plus efficace de la bibliothèque.

: Certaines réactions peuvent être inconstantes (Essayez de donner à un chimiste une liste de nucléophiles et de lui demander de prédire leur compétence dans un S_NAr réaction !). La seule façon de s'assurer que 100% des BB qui passent la validation sont incluses dans les bibliothèques (et aucune autre) est d'adopter l'approche de la force brute. Cependant, si nous relâchons légèrement ce seuil, les avantages de la validation ML et de la validation expérimentale travaillant en tandem deviennent significatifs. C'est pourquoi nous avons conçu un processus capable de tolérer les réactions les plus imprévisibles.

Nous utilisons une boucle d'apprentissage actif itératif, consistant en (a) des cycles alternés de validation expérimentale pour générer des données et (b) la génération de modèles ML et les prédictions des résultats de la validation. Ensuite, nous validons expérimentalement la classe minoritaire prédite, ce qui nous permet de renforcer les données d'apprentissage avec des points de données que le modèle est moins sûr de prédire. Nous poursuivons ensuite avec la génération et la prédiction d'un modèle ML, et ainsi de suite.

Ce processus peut être itéré en utilisant les métriques d'évaluation ML pour accepter les prédictions sur les BB restants - non testés. Cette approche se traduit par semaines de temps de développement de la bibliothèque économisé !

La prédiction de la réactivité des BB n'est qu'une des façons dont X-Chem applique la ML pour accélérer de façon exponentielle sa prestation de services de découverte de médicaments. Nous développons constamment nos capacités d'IA/ML au-delà de l'identification des résultats, et cet engagement a déjà eu un impact sur de nombreux domaines de notre activité. Restez à l'écoute pour d'autres avancées passionnantes !